阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)是一种由于补体系统失调所致的罕见且有致命风险的获得性造血干细胞克隆性疾病，其发病机制主要是由体细胞xp22．1上PIG-A基因突变导致补体调节因子功能受损等。临床主要表现为不同程度的发作性血管内溶血、骨髓造血功能衰竭和血栓形成。PNH患者经常受到疲乏、呼吸困难、勃起功能障碍、腹痛、血红蛋白尿、血栓、肾功能不全、肺动脉高压等症状的折磨，生活质量低下。然而，目前PNH的治疗方案仍不能很好的满足患者需求。
恰逢EHA会议对PNH的治疗有了更新，医脉通特别邀请医院付蓉教授分享PNH的诊疗现状和EHA会议相关最新进展C5补体抑制剂Crovalimab的疗效、安全性及应用前景。
付蓉教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
医院副院长
天津市“津门医学英才”
中华医学会血液学分会常委
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组副组长
中国医师协会血液科医师分会委员
中国教育国际交流协会国际医学教育分会副主任委员及临床科学专家组组长
海峡两岸卫生交流协会血液病专家委员会常务委员
天津市医学会血液学分会主任委员
天津市医师协会血液内科医师分会副会长
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国女医师协会第一届血液专业委员会常务委员
执笔《再生障碍性贫血专家共识》、《PNH专家共识》、《纯红细胞再生障碍专家共识》
医脉通：请您结合医院的实际诊疗情况，谈一谈国内PNH的诊断和治疗现状？PNH的临床发病率较低，约百万分之二。
1PNH的诊断PNH诊断的关键是对PNH克隆的识别，其识别手段经历了几个阶段：
第一阶段：在20世纪八九十年代，采用酸溶血实验、蛇毒因子实验、糖水实验和微量补体实验进行识别，但这些实验的敏感性和特异性都较低，因此PNH的漏诊率和误诊率均比较高。
第二阶段：使用流式细胞术识别PNH克隆。流式细胞术主要通过确定PNH克隆标记——成熟红细胞和粒细胞上锚连蛋白CD55和CD59的表达量进行识别。
第三阶段：Flaer检测方法。与传统的流式细胞术检测锚连蛋白方法不同，Flaer直接检测锚蛋白，从理论上来说不易受输血、严重溶血等因素影响，更加精确。
目前我中心是检测锚蛋白和锚连蛋白两种手段并用，这样可以最大程度提高精准诊断率，同时减少漏诊，我中心也尽可能的向全国推广这种检测方法，特别是Flaer试验，不仅可以减少漏诊和误诊，同时还能识别微量PNH克隆。
2PNH的治疗PNH的治疗分成两大部分，一部分是支持对症治疗，和其他骨髓衰竭性疾病一样，如果患者出现严重贫血，就给予输红细胞的治疗，如果患者有血栓或出现其他并发症，都给予积极对症治疗。
第二部分是针对PNH疾病本身的治疗。目前有两大手段，在中国普遍采用的是第一种手段——保护PNH克隆，PNH克隆之所以在体内发生溶血，是因为补体对细胞进行异常攻击，把PNH克隆保护起来，红细胞就不会发生破坏，溶血就能减轻，目前国内首选糖皮质激素保护PNH克隆。尽管指南并不将糖皮质激素作为一线治疗的首选推荐，但它仍是控制溶血，特别是急性溶血、严重溶血的有效药物，而且物美价廉，国内可及性高。此外，国外已经上市的C5单抗也是保护PNH克隆的一种方法。
另一种手段是根除PNH克隆，目前根治首选仍然是造血干细胞移植。尽管PNH是良性疾病，但PNH克隆是异常克隆，异基因造血干细胞移植可以让正常克隆替代PNH克隆。此外，我中心开展的治疗手段——化疗，可以把异常的PNH克隆当做恶性克隆先进行杀灭，之后利用正常克隆跟PNH克隆不同步增长的特点，使正常克隆逐渐替代PNH克隆，也能在一定程度上减少PNH克隆数量，减轻溶血程度。但化疗不作为常规的治疗手段，仅在溶血非常严重，糖皮质激素治疗效果不好、耐药或不耐受的情况下，征得患者本人和家属同意后，可以采取这种方法。目前我中心已经使用这种方法治疗约二三十例患者，初步结果显示，疗效较好，但不能防止复发，复发后再次化疗，病情可以再次得到控制。
医脉通：医院在PNH方面的科研情况如何？PNH发病机制是造血干祖细胞上PIG-A基因发生突变，锚蛋白的生成出现障碍，导致锚连蛋白不能连接在细胞上，患者就不能抵御补体攻击，红细胞遭到破坏。但PNH克隆在体内获得增殖优势的原因还未可知。目前认为有以下几个学说：
PNH克隆和正常克隆对T细胞免疫反应不同，T淋巴细胞介导的细胞免疫只攻击正常细胞，而PNH克隆能够逃逸这种免疫攻击。
除PIG-A基因之外，可能还有其他的基因也参与到PNH克隆增殖。
一旦出现PNH克隆，其生命周期就可能比其他的正常细胞长，有抗凋亡优势。
我们中心这些年也针对这个问题做了一些研究工作：分选PNH患者体内的PNH克隆，做全外显子测序，发现除了PIG-A基因突变之外，还有其他基因突变或表达异常，这些异常与多种肿瘤增殖信号通路相关。
易栓倾向是PNH三大临床表现之一，其发生原因在临床上也是未解之谜。针对这个问题，我中心的全外显子测序，也筛选出一些凝血机制信号通路如花生四烯酸代谢信号通路，Notch通路等相关的基因。此外，我中心对参与凝血的蛋白也做了相关研究，发现某些表达异常的蛋白参与血小板聚集和某些凝血机制。
另外，由于PNH是良性疾病，目前仍然没有成熟的动物模型，因此，我中心正在着手PNH动物模型的构建，如果有很好的结果，也会发表相应文章。
医脉通：目前PNH的治疗还面临哪些难题？还有哪些未被满足的需求？PNH治疗一直没有新的进展，目前的治疗手段也都不能解决根本问题。溶血非常严重的患者长期使用激素会发生耐药或不耐受等问题；异基因造血干细胞移植的适应症也始终没有定论；化疗是恶性病的治疗手段，用在良性病人身上有一定的风险，同时也不能防止复发。PNH尽管不是癌症，但仍然是顽症。在国际上C5单抗无论是改善患者生存，还是提高患者生活质量，都有非常好的获益。所以我们非常期待像C5单抗这样的靶向药物可以尽早进入中国市场，让中国患者从这些药物中获益。
医脉通：COMPOSER研究在初治和经依库珠单抗治疗的PNH患者中，进行了单克隆循环抗体Crovalimab的疗效和安全性评估。年EHA召开在即，COMPOSER研究结果将会在会上更新，请您对COMPOSER研究结果进行解读？COMPOSER试验是一项1/2期临床试验，试验的主要结论为：
Crovalimab皮下给药的半衰期可达30天，后续研究将采用Q4W皮下给药的维持方式，大大降低患者的医疗负担。
Crovalimab完全阻断患者的补体活性并降低LDH。患者体内平均末端补体活性控制在＜10U/mL，平均LDH水平控制在＜1.5ULN。
Crovalimab和依库珠单抗与C5的结合位点不同。对依库珠单抗治疗应答不佳的两名日本C5多态性患者，接受Crovalimab治疗后，LDH同样下降到＜1.5ULN，表明其末端补体活性完全阻断。
今年的EHA上将公布两项Crovalimab的相关数据报道。
COMPOSER试验第4部分，经过优化的剂量方案（Q4W维持）用于初治或依库珠单抗经治PNH患者的PK、PD和安全性。
COMPOSER试验中，Crovalimab治疗C5补体多态性的PNH患者的疗效。
另外，我院正在进行的关于长链非编码RNAFAMC在促进PNH克隆增殖中作用的研究，也会在EHA上公布最新结果。
医脉通：在现有的临床数据上，您对Crovalimab治疗PNH有什么期望和建议？我代表中国患者和医生，对于C5单抗进入中国翘首以盼，特别是希望Crovalimab尽快在中国开展临床试验，让更多患者入组，从临床试验中获益，同时也希望Crovalimab能以最快的速度完成临床试验，得到批准，并在中国上市，使深受PNH疾病折磨的广大患者从中获益。
参考文献：1.Rothetal.Blood.Mar,(12)2.Lietal.AmJHematol.Apr;92(4):E51-E53.3.Lietal.IntJLabHematol.;41:–.4.Liuetal:ExperimentalandTherapeuticMedicine15:-,.Lietal.ExperimentalAndTherapeuticMedicine17:-,戳”阅读原文“，我们一起进步预览时标签不可点
