在年第3版国际睡眠疾病分类(ICSD－3)中涵盖的肺泡低通气综合征中，不少属于与中枢调节功能障碍有关的"不愿呼吸者"。中枢调节功能异常与长期低氧和(或)高CO2刺激导致化学感受器钝化、脑干呼吸中枢病变有关，也可见基因突变所致，其中与遗传有关者最典型的当属先天性中枢性肺泡低通气综合征(congenitalcentralhypoventilationsyndrome，CCHS)。CCHS以肺泡通气不足和自主神经功能失调为主要表现，发病的关键在于PHOX2B(paired－likehomeobox2B)基因功能的改变导致呼吸中枢化学感受器的敏感性降低。PHOX2B基因检测已经成为确诊CCHS的必需检查手段，可预测患者的预后，使CCHS成为睡眠呼吸领域由基础研究转化为临床应用的转化医学和精准医疗的典型案例。CCHS作为一种遗传性疾病，多数在婴幼儿起病，但儿童和成人发病的晚发型患者也有越来越多的报道。美国胸科学会(ATS)分别于和年在AmJRespirCritCareMed发表了有关CCHS诊断、治疗和遗传机制的指南，大大加强了对该疾患的认识；随着睡眠医学的发展，CCHS的诊断和治疗也取得了大的进展，多导生理记录仪睡眠呼吸监测的普及应用可以在早期提供肺泡低通气的客观依据，家庭机械通气治疗则大大改善了患者的预后。
患病情况CCHS属罕见病，病例报道最早见于年，人群患病率尚不清楚。在我国仅有个案报道，国外文献报道发现不同性别、种族的人群之间的患病情况相当。
病因及发病机制PHOX2B基因影响呼吸中枢调节和自主神经系统的功能。尽管常规脑影像检查和尸检没有发现中枢神经系统的器质性病变，但功能性核磁共振显像显示大脑与呼吸调控相关的多个部位对高CO2及低氧刺激的反应明显减弱或消失，与呼吸生理检查的结果一致。%的患者存在PHOX2B基因的变化，约90%的为新生突变(denovomutation)，其余5%～10%遗传自父母，遗传模式为常染色体显性遗传。PHOX2B的基因型与CCHS的临床表型密切相关，如疾病的严重程度受突变类型的影响；突变位点越多，发生清醒肺泡低通气及呼吸衰竭等严重疾病的可能性越大，严重者需要24h持续通气支持；某些患者则病情轻、发病晚；存在移码突变者罹患神经系统肿瘤的风险更高。
临床表现CCHS最突出的临床表现与肺泡低通气有关。肺泡低通气甚至呼吸衰竭在出生时就出现，睡眠期表现最为突出，严重者白天出现肺泡通气不足。低通气不能以原发的肺、神经系统或代谢性疾病解释。各方面表现正常的婴儿如存在发绀、喂养困难及肌张力低下应怀疑存在CCHS，少数可出现中枢性呼吸暂停。患儿通常不会表现出显著的气短、呼吸窘迫的体征，在临床检查时呼吸可能正常，但上呼吸道感染、腹泻及麻醉等应急状态下出现危及生命的呼吸事件如呼吸衰竭、肺动脉高压、肺源性心脏病或缺氧性神经损伤，经插管机械通气后撤机困难，出现水肿和嗜睡往往是呼吸衰竭的早期征象。尽管属于先天性遗传疾病，近年来在儿童或成年后发病的晚发型患者也有不少报道。其他容易合并的先天异常包括先天性巨结肠(约16%的CCHS患者)、自主神经功能障碍如心率变异性降低或低血压、神经系统肿瘤如神经节细胞瘤、早发的吞咽功能障碍以及视觉异常(如斜视)。大多数患者认知功能正常，但可能存在发育迟滞。
诊断与鉴别诊断1诊断标准：CCHS的诊断必须满足以下2条标准：(1)存在睡眠相关的肺泡低通气；(2)存在PHOX2B基因突变，需排除原发的心、肺、脑、神经肌肉及代谢性疾病等引起的肺泡低通气。
2实验室检查：多导生理记录仪睡眠呼吸监测显示存在明显的睡眠低氧血症和高碳酸血症，同步经皮CO2监测可定量反映睡眠时通气量的动态变化。尽管可能同时存在中枢性呼吸暂停，但突出表现为潮气量降低和呼吸频率的下降，与大多数其他类型儿童睡眠呼吸障碍不同，这种异常改变在非快动眼睡眠期比快动眼睡眠期更严重，与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的胸腹矛盾呼吸和打鼾并不常见。脑电图检查结果显示，即使在血气明显异常的情况下，患者也不会从睡眠中觉醒。
重复呼吸法测定发现患者对低氧和高CO2刺激几乎无反应，尽管在清醒时动脉血气可能维持正常，但睡眠期间均存在异常。未治疗或控制不佳者会出现代偿性呼吸性酸中毒，血碳酸氢根水平升高。过度通气试验结果表明，患者在清醒状态下主动过度通气后血气分析结果可显著改善甚至恢复正常。患者血常规常发现红细胞增多，提示慢性缺氧。头颅CT和磁共振扫描结果通常正常，脑干无器质性病变。心电图、超声心动图或心导管检查可能发现肺动脉高压，肺功能检查多正常。本病必须通过PHOX2B基因检测确诊，由于基因检测技术的普及，国外的不少患者在出生后1周内即可确诊，国内的相关技术已成熟，关键在于提高对本病的认识。
3鉴别诊断：CCHS需与其他形式的中枢性肺泡低通气相鉴别，如Chiari畸形、外伤或肿瘤等其他原因导致的中枢性肺泡低通气、肥胖低通气综合征以及小儿Wernick病等代谢障碍。CCHS还要与神经肌肉功能障碍如，膈肌麻痹或肌营养不良继发的肺泡低通气相鉴别。婴儿胃－食管反流等导致的呼吸暂停或危及生命的窒息事件常常会被误认为CCHS，但PSG常表现为间歇出现的阵发的呼吸暂停，而并非持续的肺泡低通气。伴显著肺动脉高压和肺源性心脏病者可能被误诊为先天性心脏病。
治疗1一般治疗：CCHS患者需要严密监控，刚入睡就有可能出现严重低通气甚至呼吸骤停。对呼吸兴奋剂的反应差，建议不要游泳、潜水。作为一种遗传性疾病，不可能自愈，需要终生管理。由于存在家族性发病和常染色体显性遗传的可能，患者的父母也应进行遗传基因测定并在考虑再育时进行遗传咨询。
2通气治疗：治疗的主要目标是保持气道通畅并保证足够的通气量维持氧合和CO2的排出。此类患者需要终生应用通气支持，不要考虑脱机的问题。对于绝大多数婴幼儿患者，ATS推荐早期通过气管切开进行机械通气，无创通气不作为首选。在6～8岁以后可切换为无创通气模式。在呼吸机选择方面，不推荐在气管切开时应用双水平呼吸机(BPAP)，若需通过鼻面罩应用，应考虑T模式。单纯氧疗疗效差，甚至可能加重CO2潴留，应在机械通气的同时应用。
本文来源：中华结核和呼吸杂志
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