曹云山
医院心内科
肺动脉高压（PAH）是一种恶性心血管疾病。PAH患者的肺动脉会逐渐变窄、硬化甚至堵塞，这导致心脏负荷加重，心脏肥大，直至心脏衰竭。尽管经过几十年研究，人们对PAH病理机制仍然不大清楚。人们普遍认为基因突变是PAH发病基础，但目前已知的几个肺动脉高压致病基因仅能解释15%~30%特发性肺动脉高压（IPAH）患者病因。
年8月27日，王晓建博士代表荆志成教授团队在欧洲心脏病学会年会（ESC）的报道最新重大研究的专场“late-breakingbasicandtranslationalsciencehotline”上，公布了该团队在肺动脉高压领域突破性研究成果。从年起，荆志成教授带领团队成员采用全外显子组遗传负荷分析策略，经过多阶段反复验证，发现了一个全新的PAH致病基因BMP9。值得注意的是，这是本场唯一来自中国的原创研究。
荆志成团队经过近20年积累，建立了大规模研究队列和高质量生物样本库，8月27日所报告的研究即经过发现和验证两个阶段，入选了例IPAH患者，发现BMP9基因突变使PAH发病风险上升22倍，并可解释6.7%特发性肺动脉高压患者病因。BMP9突变显著影响了其蛋白合成和分泌，携带突变的患者血浆中循环BMP9的水平显著降低。功能研究表明，BMP9突变使BMP通路活性下降，严重损伤BMP9保护肺血管功能。BMP9突变的强烈致病性使其成为仅次于BMPR2、排名第二的IPAH致病基因。
这是全球首次在东亚人群中完成大规模肺动脉高压遗传学研究，其主要发现填补了肺动脉高压遗传学领域缺失已久的空白，拓展了PAH患者的基因突变图谱，将中国特发性肺动脉患者的突变检出率从38%提高到45%。针对BMP9突变致病机制的研究，为理解PAH的病理指明了新的方向，为研发精准靶向治疗方式奠定了基础。
针对肺动脉高压领域的研究现状及该研究的意义等问题，《NEJM医学前沿》特约作者曹云山教授采访了王晓建博士。
NEJM医学前沿：肺动脉高压领域目前的研究现状如何？
王晓建博士：肺动脉高压（PAH）是一种诊断困难，治疗棘手，预后很差的心血管疾病，病理机制不清，严重危害大众健康。基因突变是肺动脉高压患者发病的重要原因，但目前已知的几个肺动脉高压致病基因仅能解释15%~30%特发性肺动脉高压患者的病因，所以我们推测仍有其他重要致病基因和易感基因参与疾病。开展肺动脉高压遗传机制研究，发现新的肺动脉高压疾病相关基因，对于明确患者病因、研发新型治疗手段具有极为重要的意义。
NEJM医学前沿：这是本次ESC年会重头戏“最新突破热线”（late-breakinghotline）环节唯一来自中国研究大会发言，您作为主要研究人员之一，有何感想？
王晓建博士：ESC是全球最大规模的顶级心血管学术会议之一。能够受邀大会发言，特别是在最新突破热线环节代表我们课题组向全球同道介绍中国本土的研究工作，我倍感自豪。与此同时，我心中充满了感恩，因为这项研究凝聚着我们团队二十年的努力和心血，凝聚着无数患者的信任和托付。我们将更加努力，把研究工作做好，争取本研究能推动新治疗方法早日出现，让患者获益。同时，我们也期望有更多来自中国的研究能在最新突破热线专场公布和发表。
NEJM医学前沿：您认为该研究将对肺高压领域产生什么影响？
王晓建博士：我们这项研究为描绘中国人肺动脉高压基因突变图谱补上重要一环。针对BMP9基因突变的精准分子分型，可明确患者病因，指导生育，评估预后风险。更重要的是，BMP9的突变为阐明肺动脉高压遗传发病机制提供了新的方向，针对突变研发靶向治疗方法，将很有可能真正逆转肺血管重构，改善患者预后。
NEJM医学前沿：该研究后续将如何进行？
王晓建博士：下一步研究中，我们将重点探索BMP9突变致病的分子机制，研发新型治疗手段。我们已从携带BMP9突变的患者外周血中成功培养了可诱导性多能干细胞（iPSC），并已构建了两个BMP9基因突变敲入（knock-in）和一个基因敲除（knock-out）的大鼠模型。我们将联合应用上述细胞和动物模型，深入研究BMP9突变致病的原理，并用基因编辑、细胞移植治疗等手段对突变进行靶向治疗。
NEJM医学前沿：请简单回顾一下团队在该领域的工作
王晓建博士：中国医学科学院肺血管医学重点实验室在荆志成教授的带领下，二十年如一日，专注于肺血管疾病研究。医院和同济大医院以及我们的协作单位包括深圳医院、河南医院、医院、医院等中心建立了中国肺动脉高压临床研究队列和生物样本库，完成了一系列原创性工作，包括年报道第一个中国遗传性肺动脉高压家系；年第一次报道BMPR2突变是中国肺动脉高压家系发病原因；年完成中国肺动脉高压患者BMPR2突变谱的初步筛查，并发现BMPR2基因突变严重影响患者的临床表型及预后；年与国际多中心合作整合了大样本BMPR2突变对肺动脉高压临床表型的原始数据的系统分析，明确了基因突变对患者基线表型和预后的危害。最近，我们通过二代测序发现了数个全新的肺动脉高压可能致病基因和遗传修饰基因，在上述研究基础上，开发基于基因编辑来源于患者iPSC的细胞移植技术，以及基于多组学技术新靶点新生物药开发，这些研究将在肺动脉高压早期诊断精准治疗上有革命性突破。
专家介绍
荆志成，北京协和医学院医学博士，法国巴黎第十一大学博士后，国家杰出青年科学基金获得者，长江学者奖励计划特聘教授。中医院血栓中心主任，内科副主任并兼任中国医学科学院肺血管医学重点实验室主任。专注肺血管疾病研究。曾获国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年创新领军人才、国家百千万人才工程国家级人选暨有突出贡献中青年专家荣誉称号、科技北京百名领军人才、上海市领军人才等荣誉称号，以及中国医师奖、首届树兰医学青年奖、科技部-比尔盖茨基金委“大挑战”中国青年科学家奖、中国侨界突出贡献一等奖、北京优秀医师奖、ESC青年科学家奖等奖励。
王晓建，博士，中医院副研究员。年在北京协和医学院获生物化学与分子生物学博士学位，同年留校于中医院从事科研工作至今。研究方向为心血管疾病遗传学及表观遗传学。主持国家自然科学基金面上项目和青年基金等十余个科研项目，在LancetRespirMed、AmJRespirCritCareMed、EurRespirJ等杂志发表SCI论文40余篇，国家发明专利6项。国际心脏研究会中国转化医学工作委员会（ISHR-CCTM）第一届及第二届委员，《中国肺动脉高压诊治指南》编写专家组成员。
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