点击上方蓝字 研究进行了两项全基因组关联研究和肺动脉高压的Meta分析，分析包含四项研究；汇总了来自欧洲和北美的四个国际队列的可遗传性或特发性PAH患者的数据。该分析采用了全基因组关联（GWAS）方法，检查了覆盖数百万基因组的常见变异（图一）。
（图一、研究设计：HLA-DPA1和HLA-DPB1在本文中统称为HLA-DPA1/DPB1；BHFPAH=英国心脏基金会肺动脉高血压研究；GWAS=全基因组关联研究。NIHRBR=国家卫生研究所生物资源研究；PAH=肺动脉高压；PAHB=PAH生物银行；PHAAR=肺动脉高压等位基因相关风险研究。）
研究确定了与PAH相关的三个遗传区域：其中两个在SOX17基因，进一步研究发现SOX17基因座具有与肺动脉高压相关联的两个独立的位点rs和rs。该区域“环回”以调节SOX17的水平，第三个位点位于HLA-DPA1/DPB1基因rs。所有四项研究的全基因组Meta分析证实它们与肺动脉高压有关（图二）。
（图二：对新基因座的所有群组和区域图的Meta分析）
SOX17因子影响肺动脉内皮细胞的发育，表明它可能与使患者易患PAH的肺毛细血管内皮结构变化有关。先前的研究表明，SOX17中罕见的遗传变异可导致遗传性PAH。离体实验表明：CRISPR（簇状规则间隔短回文重复序列）介导的人肺动脉内皮细胞（HPAECs）中SOX17信号1区域的抑制导致SOX17表达的选择性下调，但邻近基因MRPL15和TMEM68的表达则没有下调，表明该基因座中的增强子特异性调节SOX17（图三）。
（图三：SOX17基因座的离体分析）
HLA-DPA1/DPB1和SOX17变体影响肺动脉高压的临床结局，特别是全因死亡率。HLA-DPA1/DPB1rs基因型和平均生存年限紧密相关。该基因C/C纯合子基因型肺动脉高压患者（诊断后）中位存活时间是13.5年，而大多数患者（69％）——T/T基因型患者平均存活年限为6.97年（图四）。
（图四：HLA-DPB1rs的临床影响）
结论
本研究表明，SOX17和HLA-DPA1/DPB1基因的常见变异可以导致临床表型相同的PAH患者发生有显著差异的临床结局；与免疫相关的基因HLA-DPB1和更广泛的免疫调节途径应被视为患者分层和肺动脉高压新疗法研究的重点；而SOX17作为关键的内皮调节因子，其常见变异在肺动脉高压中发生功能障碍致病的可能比遗传性病例中罕见致病变异的发生更常见。
该研究关于常见变异与PAH的相关性可能暗示了肺动脉高压有更广泛的遗传学发病机制，再次强调了基因组学在PAH病理生理研究中的重要地位。
参考文献
「1」中华医学会心血管病学分会肺血管病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.中国肺高血压诊断和治疗指南.中华心血管病杂志.;46(12):-.
「2」宋雷,等.单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南.中华心血管病杂志.;47(3):-.
「3」RhodesCJ,BataiK,BledaM,etal.Geneticdeterminantsofriskinpulmonaryarterialhypertension:internationalgenome-wideassociationstudiesandmeta-analysis.LancetRespirMed.;7(3):–.
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