关键词：细胞外基质；血管重塑；IV型胶原；层粘连蛋白；屏障功能
奥地利国家银行银禧基金会和奥地利研究促进机构支持
摘要：细胞外基质(ECM)在包括特发性肺动脉高压(IPAH)在内的多种疾病中日益成为活跃的驱动力。基底膜(BM)是一类特殊的细胞外基质蛋白。在肺动脉中，BM与血管细胞(包括内皮细胞)密切接触和直接接近。到目前为止，在IPAH，BM的作用仍然没有得到充分的研究。在这里，我们的目的是通过阐述BM的结构、组成和功能来阐明BM在IPAH中的参与情况。在超微结构水平上，我们观察到IPAH肺血管的BM厚度明显增加。BM成分在小血管和大血管中不同，在IPAH中发生改变。蛋白多糖主要负责区分较小和较大的血管，而BM胶原和层粘连蛋白在IPAH中的表达更为丰富。IV型胶原和层粘连蛋白都增强了内皮屏障的完整性。然而，只有IV型胶原浓度依赖地增加供体和IPAH来源的肺动脉内皮细胞(PAECs)的粘附性，并诱导Hippo信号通路进行转录辅激活因子Yes相关蛋白(YAP)的核转位。另一方面，层粘连蛋白可引起IPAH肺动脉内皮细胞YAP的胞浆滞留。因此，分别沉默Col4A5和LAMC1对供体和IPAHPAECs的紧密连接形成和屏障完整性有不同的影响。总的来说，我们的结果强调了良好的BM内环境平衡的重要性。通过将BM结构和成分的变化和内皮细胞功能的改变联系起来，我们认为BM在IPAH发病机制中起着积极的作用。特发性肺动脉高压(IPAH)不同血管大小的血管重构。(A)供者(n=26)和IPAH患者(n=21)小血管(50-mm)和大血管(0.5-2mm)的典型Masson三色成像。比例尺：mm。(B)血管重塑的定量显示为散点图，回归线95%可信区间显示每个间隔从小血管到大血管的比例；x轴上的血管直径以对数刻度显示。(C)线性混合模型分析。采用随机效应logit模型分析血管的比例，以预测因子疾病组、血管直径和患者为随机效应。
IPAH的基底膜(BM)重构。(A)特发性肺动脉高压患者和供体肺动脉的典型透射电镜照片。左边显示的是原始显微照片。在右边，标记了各自的细胞和细胞外隔室：内皮细胞(浅蓝色)、骨髓(红色)。请注意BM的厚度(红色箭头)、多层BM(橙色箭头)以及类BM材料(橙色箭头)。比例尺：nm。(B)根据(A)中黄色突出显示的部分量化BM厚度。
引申阅读
Hippo信号通路：也称为Salvador/Warts/Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。Hippo信号通路是一条抑制细胞生长的通路。哺乳动物中，Hippo信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长抑制信号，就会激活一系列激酶级联磷酸化反应，最终磷酸化下游效应因子YAP和TAZ。而细胞骨架蛋白会与磷酸化后的YAP和TAZ结合，使它滞留在细胞质内，降低其细胞核活性，从而实现对器官大小和体积的调控。研究结果表明，无论是果蝇还是哺乳动物，Hippo信号通路都可以通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力实现对器官大小的调控。Hippo信号通路异常会导致大量组织过度生长。此外，大量研究证实，Hippo信号通路在癌症发生、组织再生以及干细胞功能调控上发挥着重要功能。转录辅激活因子Yes相关蛋白（YAP）是脊椎动物器官大小和增殖的主要调节因子。因此，如果YAP的活性异常增加，它可以在几种组织类型中充当癌基因。YAP增强了许多已知对肿瘤进展和转移很重要的过程，包括细胞增殖、转化、迁移和侵袭。温馨提示温馨提示：我们只作为知识的搬运工，译文不代表译者和本平台观点。译者水平有限，不当之处请斧正！本站内容及图片仅供参考、学习使用，不为盈利且不作为诊断、医疗根据。让我们共同学习最新医学文献，共享医学科学之美！自由呼吸，你我同行。
编译：医院
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