“韩雅玲院士盛赞陈绍良教授发明的经皮肺动脉去神经术治疗肺动脉高压技术，及其PADN-CFDA临床试验。为学科交叉，呼吸系统与心血管系统的深度融合树立了典范”
陈绍良教授应eNCF会务组邀请，以《经皮肺动脉去神经术治疗肺动脉高压：临床适应症及循证依据》为题，为我们梳理了经皮肺动脉去神经术（PADN）原创研究的历程。
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肺动脉高压分类
根据相似的临床表现、病理表现、血流动力学特点和治疗策略，将不同临床情况的肺动脉高压分为5大类，如下:动脉性肺动脉高压(GroupIPAH)，左心疾病所致肺动脉高压(GroupIIPH)，肺部疾病和（或）缺氧所致肺动脉高压(GroupIIIPH)，慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞性疾病(GroupIVPH)，未明和（或）多因素所致肺动脉高压(GroupVPH)。
每种类型的肺动脉高压（PAH）包含的疾病类型不同，例如GroupIPAH里的特发性肺动脉高压（IPAH）。IPAH是一种具有特征性肺动脉病变的疾病，总体发病年龄较低，是PAH领域研究的热点。另外还有可遗传性肺动脉高压，有研究报道30%患者存在BMRPII基因突变（GalièN,etal.JAmCollCardiol;62(25Suppl):D60-D72），但是具有BMRPII基因突变的人群并不是%表现为PAH，发病率约为80%。由于PAH病理生理机制复杂，目前还没有有效治疗手段，靶向药物治疗证据多来自于GroupIPAH，治疗GroupII-VIPAH的作用和效果尚存在争议，因此在指南中的推荐级别较低。
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靶向药物
随着对于PAH发病机制的认识不断深入，开发了一系列针对不同作用机制的靶向药物，主要有内皮素受体拮抗剂（ERA），磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂及磷酸鸟苷环化酶（sGC）激动剂，前列环素类似物及前列环素受体激动剂。指南推荐联合治疗方案，医生在给PAH患者使用靶向药物时会考虑药品适应证，使用方法，不良反应，与患者所用药物的潜在相互作用等。例如ERA类的波生坦会出现剂量相关的转氨酶升高，PDE-5抑制剂的血管舒张不良反应等。正由于靶向药物的舒张血管作用，左心疾病所致肺动脉高压慎用或禁用此类药物。
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交感神经过度激活
PAH患者存在全身交感神经过度激活的现象，表现为患者静息心率增快、骨骼肌交感神经活性增高等。但是，PAH患者并不能耐受β受体阻抗剂治疗。为此，科学家们探索是否可以通过降低局部的交感神经活性，达到降低肺动脉压力的目的。年，Osorio等报道肺动脉主干远端存在着一个肺动脉压力感受器，其起源于肺动脉主干，包含传入和传出神经。年，Juratsch等和Baylen等学者也证实了上述观点，并进一步发现肺动脉神经束内包括交感神经、迷走神经及非交感非迷走神经等多个不同的神经类型，但是以交感神经为主，且交感神经距离肺动脉外膜的距离最近。Juratsch等人通过外科开胸手术损伤肺动脉并局部涂布交感神经节特异性阻滞剂（6-OMT）后，持续牵张肺动脉便无法显著升高肺动脉压力。
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肺动脉去神经术
这是早期外科肺动脉去神经术的报道，年ZhangHao等在ATVB杂志发表了肺动脉神经成分、分布、神经损伤前后肺动脉压力变化的报道，与Juratsch等人的研究结果一致。局部损伤肺动脉交感神经的完整性和功能性后，可以显著降低肺动脉压力。同样，陈绍良教授团队发表在JACC杂志上的动物实验结果证明肺动脉交感神经主干主要位于主肺动脉末端左侧及左肺动脉开口的分叉附近，神经距离肺动脉内膜的最短距离为0.mm。这为介入损伤肺动脉交感神经提供了理论和方法学依据。射频电流损伤的最大距离是9mm，理想距离5mm，最佳距离3mm。
陈绍良教授团队对实验动物的主肺动脉末端左侧及左肺动脉开口分叉区域的交感神经纤维数量及其与肺动脉内膜之间的距离进行了详细计算和3D重建，此处的交感神经纤维数量多、距离短，神经纤维的核心成分就是交感神经纤维。在动物实验建立方法学，验证有效性的基础上，陈绍良教授团队开展了首次人体研究、连续注册研究，再次证实经皮肺动脉去神经术（PADN）的临床有效性和安全性，并设计了PADN-CFDA临床试验。
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急性动物实验
在前述交感神经形态学分布规律的研究基础上，陈绍良教授团队首先验证PADN术是否能降低急性PAH动物的肺动脉压力。
选择性肺动脉造影后确定叶间动脉和基底段的位置（A、B），结果发现球囊完全封堵左肺动脉基底段（C）后肺动脉压力并不升高（E），而阻断叶间动脉（D）水平的血流后肺动脉压力显著升高（F），这提示肺动脉交感神经可能确实位于肺动脉的近端，与前述神经分布规律研究的结果一致。
接着，在肺动脉分叉的不同位置进行PADN术（A），结果PADN术后再继续封堵叶间肺动脉后肺动脉压力便不再升高（B）。
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慢性动物实验
为了探讨PADN对PAH犬的肺动脉交感神经超微结构改变的影响，以及对血流动力学和肺动脉病理的改善作用，并探讨PADN的潜在作用机制。陈绍良教授团队开展了动物实验。
40只beagle犬按1:3的比例随机分为对照组（心房内注射二甲基乙酰胺，3mg/kg）和实验组（心房内注射脱氢野百合碱，3mg/kg）。4周后，实验组中平均肺动脉压力（mPAP）大于25mmHg的动物（n=20）再按1:1随机分为假手术组和PADN组。第4周时，检测肺动脉血流动力学、中膜厚度、肺小动脉肌化程度以及肺组织内mRNA表达情况。另外41只PAH犬检测肺动脉交感神经传导速度、电镜以及分析交感神经分布。与假手术组相比，PADN组神经髓鞘减少、厚度降低、传导速度减慢、肺动脉肌化百分比显著降低。
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首次人体试验
陈绍良教授团队开展的首次人体试验（PADN-1Study）具有里程碑的意义。
研究纳入21例对药物治疗无最佳反应的原发性肺动脉高压患者，结果表明PADN术后即刻及3个月随访时mPAP显著降低、右心室Tei持续改善。PADN-1研究首次证实，在对药物治疗反应不佳的IPAH患者中，PADN术可改善患者的功能和血流动力学，在PADN治疗肺动脉高压领域具有里程碑的意义。
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注册研究
PADN5研究是一项针对继发于左心衰竭的混合型肺高压（Cpc-PH）的前瞻性随机对照研究，拓展了PADN适应症。
研究证实PADN显著改善Cpc-PH患者的活动耐量，PADN组6分钟步行距离增加83m，而西地那非组仅增加15m。共28例患者出现临床恶化，PADN组8例，西地那非组20例，PADN治疗显著减少临床恶化事件，首次证实PADN在Cpc-PH肺动脉高压患者中的临床获益。
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随机对照临床试验
PADN-CFDA研究是一个多中心、随机、盲法、假手术对照临床试验，旨在评价PADN术仪器系统应用于经皮肺动脉去神经术治疗肺动脉高压患者有效性和安全性。
可以开展PADN术的医院，医院，医院，医院，西安医院，医院，首都医科医院，重庆医院，医院。有需求的肺动脉高压患者可以就近就医。
往期回顾
肺动脉去神经术：研究者在行动
肺动脉去神经术：QA环节
肺动脉去神经术：现有的证据
肺动脉去神经术：从理论，动物实验，到临床应用
肺动脉去神经术：中国原创技术
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