酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用极大地改善了慢性髓性白血病（CML）患者的生存。随着医学进展，有关CML的治疗和疗效监测理念也不断发展和更新。为传递前沿资讯和促进临床交流，8月16日，由诺华公司主办的年CHINAGOLS（GlobalOpinionLeaderSummit，全球意见领袖峰会）在厦门举行。在CML分会场，北京大学血液病研究所黄晓军教授和中国医院王建祥教授应邀担任会议主席，国内外血液肿瘤领域专家就CML治疗目标的演变、无治疗缓解（TFR）的可能性以及分子学监测的重要性等问题展开了研讨。与会者受益颇多，现报道会议主要内容与读者分享。
CML治疗目标的革新之路加医院皮埃尔?拉诺维尔（PierreLaneuville）教授在专题报告中指出，从化疗到干扰素，再到21世纪的TKI，随着治疗方案的进步，CML患者的治疗目标不断演进。优化总生存期（OS）、使TFR的可能性最大化以及使TKI毒副作用风险最小化是当前CML的三大治疗目标。
在靶向治疗时代，多代TKI的革新在优化患者生存的同时，也使CML的治疗目标日益提高，从追求完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）到主要分子学反应（MMR），乃至更深层次的分子学反应如MR4.5直至停药等。
Laneuville教授回顾了多项二代TKI一线研究的数据，证明了相较伊马替尼，尼洛替尼等可更早获得更深层次的分子学反应，并显著降低疾病进展风险。计划随访10年的ENESTnd研究比较了不同剂量尼洛替尼（mg或mg，2次/日）与伊马替尼（mg，1次/日）用于初治CML-慢性期（CP）患者的一线治疗疗效。研究随访至第6年，尼洛替尼组MMR和MR4.5率均一直持续高于伊马替尼组，其中尼洛替尼mg组的累计MMR和MR4.5率分别为77%和56%，而伊马替尼组分别为61%和33%（P值均＜0.）。此外，在核心研究中，截至第6年时，尼洛替尼mg组和伊马替尼组疾病进展例数分别为2例和12例，P值具有显著差异（0.），证实尼洛替尼能显著降低疾病进展风险。ENESTchina研究也证实了尼洛替尼在中国初治CML-CP患者中的疗效，随访至24个月时，与伊马替尼组相比，尼洛替尼组有更多患者更快获得MMR（61.2%对48.9%，P=0.）。
最近在欧洲血液学年会（EHA）报告最终分析结果的ENEST1st研究纳入例新诊断CML-CP患者接受尼洛替尼mg每日2次治疗，24个月随访期间，累计MMR、MR4、MR4.5率持续增高（图1）。在进行3个月时分子学反应水平分析的患者中，仅2.9%的患者在治疗3个月时BCR-ABL1IS＞10%，未达满意疗效。例患者中，仅6例（0.6%）发生疾病进展，高达99.4%的患者未进展至加速（AP）或急变（BP）；24个月的总生存率为98.9%。该研究的数据进一步证实了尼洛替尼在CML一线治疗中的疗效。
图1尼洛替尼治疗24个月，患者累计MMR、MR4、MR4.5率持续增高最新一项纳入例CML患者的独立网络荟萃分析对不同TKI一线治疗CML-CP的疗效和安全性进行了比较，结果显示，尼洛替尼治疗者达到12个月MMR的可能性最高，为41.9%；达沙替尼mg和伊马替尼mg的疗效可能优于伊马替尼mg；而所有其他治疗策略的CCyR与mg伊马替尼相比无显著差异。
二代TKI可使更多患者达到MR4以上的深层分子学反应，而目前认为，达到深层分子学反应的患者有停药的可能。值得注意的是，Laneuville教授特别指出，有研究表明，TKI治疗3个月时BCR-ABL＞10%的患者未来达深层分子学反应的可能性极低，也因此丧失了停药机会。Laneuville教授对ENESTnd和DASISION两项研究的数据进行综合比较后指出，尼洛替尼治疗组3个月达BCR/ABL＜1%的患者比例不仅高于伊马替尼，也高于达沙替尼（非头对头）。另外，与伊马替尼相比，尼洛替尼在随访第1年就表现出显著更高的MR4.5率，并且这种相对优势在后续随访5年间持续扩大（图2）。布兰福德（BranfordS）等研究发现，与伊马替尼（43%）和达沙替尼（55%）相比，尼洛替尼治疗8年无法检测到的微小残留病（UMRD）4.5率（73%）最高。这意味着尼洛替尼可能有更多的TFR机会。
图2ENESTnd研究的MR4.5率
总之，Laneuville教授强调，与伊马替尼相比，二代TKI能更快达到更深层次的反应，具有更高的早期分子学反应（EMR）、MR4.5以及更多的TFR机会，而进展至AP或BP的风险更低。一线TKI药物的选择应综合患者个体的治疗目标、平衡药物的获益和风险。
CML患者的管理在靶向治疗时代，更高的治疗目标对患者管理提出了更多要求，包括常规监测治疗反应、未达EMR时的换药时机、患者依从性和不良反应的管理等。Laneuville教授重点对未达EMR的换药时机、不良反应管理和患者的用药依从性进行了阐述。关于未达EMR是否换药以及何时换药的问题，他明确指出，目前尽管没有前瞻性数据证明在3个月时换药的获益，但同样也没有6个月获益的数据；尽管在3个月治疗失败的患者并非一定在6个月时仍失败，但治疗初期反应速度加快可进一步降低失败风险；而在3个月未达EMR继续观察至6个月的过程中，患者有发生疾病进展的风险。因此，他认为3个月未达EMR时应及时换药。
在药物的不良反应管理方面，Laneuville教授指出，与达沙替尼较高的血液学毒性、胸腔积液和肺动脉高压等不良反应相比，尼洛替尼的血液学不良反应发生率较低，常见的不良反应主要为高血糖、皮疹和血栓形成。
ENESTnd研究6年随访结果显示，尼洛替尼（mg或mg,2次/日）组患者的心脑血管事件发生率高于伊马替尼（mg，1次/日），发生心脑血管事件的患者中有85%伴有≥1个心脑血管危险因素。DASISION5年随访结果也显示，达沙替尼（mg,1次/日）组心脑血管缺血性事件发生率高于伊马替尼（mg,1次/日）。但是，在中国初治CML患者中开展的ENESTchina研究中，随访至24个月时，尼洛替尼组仅1例患者发生脑缺血事件。对此，Laneuville教授认为可能的解释是中国人以蔬菜为主的饮食结构减少了心脑血管疾病的发生率。
总之，对于使用二代TKI的患者，加强心血管风险因素管理非常重要。包括对患者的基线状态进行弗雷明汉风险评分的评估，戒烟、减重并尽量控制血糖、血脂和血压在正常水平。另外，还需纠正患者的电解质异常，检查合并用药等。
Laneuville教授也指出，依从性与治疗预后密切相关，改善依从性也是CML患者管理的重要内容。一项依从性研究显示，80%的CML患者未遵医嘱服药；51%的患者1年内未遵医嘱服药；73%的患者每日药物过量或不足；仅14%的患者完全遵医嘱服药。另有数据显示，与不遵医嘱的患者相比，遵医嘱使用伊马替尼一线治疗的患者达到MMR和CMR的几率显著更高。因此，必须认识到良好依从性是达到理想疗效的一个重要前提。
未达EMR患者的早期转换数据实现EMR对于改善CML预后具有重要意义。至于早期未达理想疗效患者的管理策略，目前国际上仍有争议。会议上Laneuville教授也阐述了他在该问题上的观点，内容详见前述。
医院、江苏省血液研究所陈苏宁教医院的早期转换相关的研究数据。该研究回顾性分析了年9月-年12月间接受伊马替尼一线治疗的例初诊CML-CP患者，3个月的随访发现，有例（24.7%）患者BCR-ABL1IS＞10%，78例处于失败状态，46例为警告状态[依据欧洲白血病网（ELN）指南]。这些患者部分续用伊马替尼，部分换用二代TKI（主要为尼洛替尼）。针对失败患者组的检测结果显示，19.57%的患者在转换二代TKI治疗3个月后达BCR-ABL1IS＜0.1%,13.04%的患者BCR-ABL1IS介于0.1%~1%，换用二代TKI的疗效优于继续伊马替尼治疗组。此外，换药治疗组的无进展生存（PFS）和无事件生存（EFS）也有显著优势。针对警告状态组患者的分析也显示，换用二代TKI与续用伊马替尼相比优势明显，前者治疗3个月，有50%的患者达BCR-ABL1IS＜0.1%，35%的患者BCR-ABL1IS介于0.1%~1%。但受病例数和随访时间的影响，两组PFS和EFS未显差异。另外，警告状态组继续伊马替尼治疗的患者中有2例疾病进展至AP，而换用二代TKI的患者无1例进展。该研究数据初步证明了未达EMR患者及时转换治疗的获益，长期疗效和生存数据仍待进一步的随访。
中国CML患者定量PCR检测合作项目疗效监测有助于准确获知CML患者的肿瘤负荷、预测远期疗效、及时发现治疗失败或疗效不佳的患者，以便适时转换治疗方案。根据BCR-ABLmRNA水平评估分子学反应是CML患者TKI治疗的重要疗效监测指标。为推动我国BCR-ABL标准化检测，医院启动了中国CML患者定量PCR检测合作项目，共计23个省市、直辖市、自治区的45家单位参与。
医院秦亚溱医生介绍道，截止目前，该项目已完成3批次转换系数（CF）计算或确认以及1批次的再确认。30家中心已获得有效的CF，能够用于临床转换BCR-ABLIS，与国际接轨。拷贝数越低，变异性及随机性越大，准确性越差；平行检测、多次重复检测是保证RQ-PCR结果准确稳定的基本手段，但现实问题是试剂成本过高。深层次分子学反应评估对检测提出了更高要求，检测结果的准确可靠是基本，另外还需了解自身检测敏感度及检测能力，质粒标准品拷贝数也需要准确。
CML未来停药的可能TKI的临床应用改变了CML疾病进程和治疗目标。TKI停药是CML患者的终极诉求，亦是CML临床治愈的重要标志。长期获得稳定CMR是考虑TKI停药的“入门条件”。但是，CML干细胞的功能状态以及NK细胞、巨噬细胞的免疫功能状态都能影响停药后复发，因此仍需对患者群进行细分和筛选。
朱晓健医生分享了华中医院医院开展的一项停药研究数据。研究共纳入20例自愿停药的CML患者，入选标准为TKI服用5年（服用一代TKI在12个月内达MMR或一代TKI达MMR转二代24个月）；停药前1年内2次MR4.5均为阴性；停药后第1年每月进行1次、第2年每2个月进行1次、第3年每3~6个月进行一次MR4.5监测。随访38个月结果显示，16例单独服药伊马替尼的患者中有11例复发，复发时间主要为早期，从1个月至14个月不等；4例因伊马替尼不耐受换用尼洛替尼的患者无1例复发。患者的无复发生存（RFS）率约为42%~45%。另外，对于复发伴MMR丧失的患者，再次服用TKI也能获得良好疗效。
中国CML治疗现状随着国内医保政策的逐步完善，越来越多的中国CML患者开始使用TKI。为了解中国CML治疗现状，医院、北京大学血液病研究所江倩教授的团队联合新阳光慈善基金会开展了一项调研。该项开放、非干预性、横断面研究共收到份有效调查答卷，其中，网络问卷占40%，男性参与者占58%，中位年龄41岁，94%的患者报告疾病分期为CP。
问卷显示，70%的患者在确诊1年内开始使用TKI，TKI的中位服用时间为3年，最长达11年。其中，85%患者获得染色体转阴，46%的患者得到分子学缓解。绝大多数患者反映对TKI耐受性尚可，乏力、水肿和胃肠道反应是最常见的3大副作用。多因素分析显示，年龄较大、用药时间尚短、服用仿制药、未获得CCyR这类患者的监测依从性较差。与西方国家患者更北京哪里能治白癜风治疗白癜风的费用
