法国Marseille市Timone医院肺动脉高压（PHA）区域中心的Renard博士等报告，有3例患者在使用了以sofosbuvir（索非布韦）为基础的抗-HCV感染治疗后，出现了重度PAH。文章发表在近期的Chest杂志上。
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病例1：患者为男性，48岁。因为HIV/HCV基因型1b合并感染，已接受了24周的sofosbuvir+利巴韦林（RBV）治疗。治疗前，患者通过瞬时弹性成像（FibroScan）评估的肝脏纤维化评分为F4；且临床评估、CT扫描和上消化道内镜检查等，没有发现任何门静脉高压症的证据。在年，该患者曾接受了为期1年的干扰素+RBV治疗，但没有取得持久的病毒学应答。
其HIV抗病毒治疗包括恩曲他滨、替诺福韦酯和拉替拉韦，血清HIVRNA已无法检出，且CD4淋巴细胞计数为cells/mL。该患者还在接受定期进行心脏监测的冠状动脉疾病的治疗。但在开始sofosbuvir治疗的4个月前和2个月后进行的2次连续性检查中，超声心动图并未发现其存在PAH表现（无右心室扩大及室间隔矛盾运动、收缩期动脉压为30mmHg）。
在完成抗-HCV治疗2周后，该患者因逐渐加重的呼吸困难（WHO功能分级III/IV级）及晕厥，而被诊断为重度PAH。随后，其接受了波生坦作为PAH的特异性治疗，但仅取得了临床症状仅部分改善。回顾性分析显示，患者在HCV治疗前一次超声心动图和胸部CT检查中存在的轻度异常（分别显示右心室肥厚和肺动脉主干扩张），可能已是其临床前PAH的表现。
病例2：患者为女性，50岁。因为HIV/HCV基因型1a合并感染，已接受了24周的sofosbuvir+daclatasvir治疗。其通过FibroScan评估的肝脏纤维化评分为F4；且没有任何门静脉高压症的证据。患者先前未接受过任何抗-HCV治疗。所用的抗HIV感染治疗为恩曲他滨、替诺福韦酯和dolutegravir，且血清HIVRNA已无法检出，CD4淋巴细胞计数为cells/mL。
该患者自年开始使用波生坦治疗其PAH，并定期进行监测。在启动DAA治疗前1个月，患者的WHO功能分级为II级；脑钠肽水平正常，为88pg/mL；6分钟步行距离为米。治疗前的超声心动图（ECG）检查显示轻度室间隔矛盾运动、轻度三尖瓣反流、肺动脉收缩压75mmHg、右心室无扩大且收缩功能正常、三尖瓣瓣环平面收缩期偏移23mm。
患者一年前的ECG参数与上述相似，且多次复查脑钠肽水平均正常，提示其PAH稳定。在完成抗-HCV治疗数周后，该患者因呼吸困难加重和晕厥先兆，而被诊断为PAH急性加重伴血流动力学极不稳定状态和右心衰竭。该患者在ICU内迅速接受了静脉用依前列醇治疗。4个月后，其临床和血流动力学得到了持续改善。
病例3：患者为女性，60岁。患有HCV基因型1a感染及肝硬化。其Child-Pugh分级及终末期肝病模型评分分别为6分和8分，并有门脉高压症病史（食管静脉曲张和腹水）。因为对先前（年）的IFN+RBV治疗无应答，医生准备为其实施24周的sofosbuvir+daclatasvir抗病毒治疗。
在开始这些DAA治疗前，患者有轻度呼吸困难（WHO功能分级II级），但没有行进一步的检查。经DAA治疗8周后，其因呼吸困难迅速恶化及晕厥，而被诊断为PAH。
患者在ICU接受了序贯给药的联合PAH治疗（西地那非，然后静脉使用依前列醇和波生坦），以及静脉使用的升压药治疗后，其临床和血流动力学状况迅速获得了长达4个月的改善。而其抗病毒治疗在入院后（开始抗病毒治疗2个月后）即停用。
以上3例患者在诊断为严重PAH时的HCV病毒载量均为阴性。
临床讨论
根据最新的临床分类，PAH可能与某些疾病相关，其中包括HIV感染、门静脉高压症，以及药物或毒素暴露等。在已知与PAH发生相关的药物中，抑制食欲的药物被认为是「肯定的」危险因素，而α干扰素（IFN-α）则是「可能的」危险因素。
目前，随着强效且安全的新型直接作用抗病毒药物（DAA）的出现，人们已可使用无干扰素的方案来治疗慢性丙型肝炎。而sofosbuvir作为这类DAA中的一种口服核苷酸类似物，可以抑制HCV聚合酶，进而快速抑制HCV的复制。
先前的数据表明，sofosbuvir联合利巴韦林（RBV）和最近的其他新型DAA（如daclatasvir，simeprevir，或ledipsavir），可以治愈至少85%的慢性HCV感染患者。因此，其已被纳入大多数无干扰素的抗-HCV治疗方案中（包括任何基因型和任何肝纤维化程度的HCV），且患者的耐受性良好，没有任何严重不良事件发生。甚至在患者存在门脉高压症或HIV感染等与PAH相关疾病的情况下，也无PAH发生。
尽管在接受无干扰素抗-HCV治疗方案的患者中，非特异性呼吸困难被认为很常见，且劳力性呼吸困难也较常见。但据本文作者所知，此前还没有患者因为使用以sofosbuvir为基础的抗-HCV治疗，而出现新获诊断的PAH或原有PAH恶化的报告。
在本文所报告的3例患者中，第2例患者先前已确诊为PAH，第1例患者则为可能的临床前期PAH；而且这些PAH可能与HIV感染（例1和例2）、门静脉高压症（例3）、或曾经的干扰素治疗（例1、例3）等因素有关。但HIV和门脉高压症所致的PAH，在诊断时的初始临床表现罕有如此严重者（WHO功能分级IV级、晕厥、临床病情快速进展、低心输出量等）。
其次，DAA治疗前的反复评估表明，先前已有PAH（例1）及冠状动脉疾病（例2）患者的心功能均稳定。此外，据Savale等的研究，干扰素所致PAH患者的血流动力学和临床特点多不严重。而这些均不符合本文所报告患者的特点。相反，根据法国药物警戒指南及上述患者PAH事件的发生时间，提示其与包括DAAsofosbuvir在内的抗-HCV治疗之间存在关联。
重点梳理
1.临床医生应该注意HCV感染患者使用新型DAA治疗与PAH发生之间的潜在风险。
2.在DAA治疗期间，应对那些先前被诊断为PAH或存在PAH危险因素的患者，进行仔细的心脏监测。
3.鉴于此类PAH潜在的严重程度，其一旦发生，应尽快转往相关的专家中心进行确诊和特异性的PAH治疗。
4.对于疑似DAA诱发或导致加重的PAH病例，应及时报告给政府和药品生产企业的有关部门。
