作者:姚桦(医院)
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是一类以肺动脉压力升高，伴肺小动脉病变、肺血管阻力进行性升高为主要特征的恶性心肺血管疾病，预后极差。
PAH的治疗旨在改善临床症状、提高运动耐量和改善肺循环血流动力学，以及改善预后。随着PAH发病机制研究的进展，PAH的治疗药物在近十几年间有了飞速的发展。这些治疗药物主要针对PAH的三条经典发病途径发挥作用，也称为特异性药物治疗，它们分别是内皮素途径、NO合成减少途径以及前列环素途径。年FDA最新批准了两个新药riociguat和macitentan上市，为这一治疗领域注入了新活力。口服treprostinil和首个口服前列环素受体激动剂selexipag，开拓了口服制剂的前列环素类似物。新型途径的药物为PAH治疗提供新思路，其中imatinib对于进展期PAH可能提供额外治疗选择，fasudil的急性血管扩张作用可能为重症右心衰治疗带来新希望。
1内皮素途径
波生坦于年在中国上市，开始了我国PAH治疗的新时代。它也是全球第一个具双重内皮素受体拮抗的药物。
年，组织型内皮素受体拮抗剂（Macitentan）获FDA批准上市。Macitentan是一种新型口服双重内皮素受体拮抗剂，与波生坦相比，Macitentan具有更强组织穿透性，与受体亲和力更好。SERAPHIN研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床研究。该研究主要终点采用了复合终点事件，即患者开始治疗至到达第一次病情恶化或死亡的时间，病情恶化定义为房间隔造口术，肺移植，开始皮下或静脉使用前列环素类似物。研究结果显示Macitentan治疗组联合终点事件发生率显著小于安慰剂组。这项事件驱动研究证明，Macitentan可显著改善PAH患者临床恶化发生率和死亡率等硬终点事件。SERAPHIN研究是首个以临床恶化事件为终点的PAH药物临床研究，标志着PAH研究终点事件评价由运动耐量转变为长期生存率，具有里程碑意义。
2一氧化氮（nitricoxide,NO）合成减少途径
NO合成障碍以及NO—sGC（可溶性鸟苷酸环化酶solubleguanylatecyclase）—cGMP（环磷酸鸟苷cyclicguanosinemonophosphate）信号途径异常导致平滑肌收缩和增生，参与PAH发病。5型磷酸二酯酶抑制剂（包括西地那非，伐地那非，他达拉非）可减少cGMP水解为GMP，提高细胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用增强。
Riociguat不同于5型磷酸二酯酶抑制剂，是首个sGC激动剂，其不依赖于NO直接作用于细胞内sGC，升高cGMP的水平，增加其对低水平NO的敏感性，使肺血管舒张，具有抗增殖和抗纤维化作用。riociguat已获FDA批准上市，未来也将在中国上市。
PATENT-1研究是一项评价riociguat治疗症状性PAH患者疗效和安全性的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究。研究结果表明，无论是否合并其他背景靶向治疗，riociguat均显著改善有症状PAH患者6MWD、PVR和NT-proBNP、WHO心功能分级、到达临床恶化时间和Borg呼吸困难评分。这一研究结果不仅证实riociguat单药治疗PAH的有效性，也为riociguat联合治疗提供了依据。
3前列环素途径
近几年，前列环素口服制剂的研发取得突破，口服前列环素类似物（Treprostinil）和前列环素受体激动剂（Selexipag）相继问世。已经公布的临床研究结果显示，已经接受其他PAH药物治疗的患者，加用口服treprostinil，除了6MWD和Borg评分改善外，未能显著改善临床症状及减少临床恶化事件的发生。对于尚未接受其他治疗的PAH患者，口服treprostinil除了6MWD和Borg评分改善外，同样未能显著改善临床症状及减少临床恶化事件的发生。但口服制剂服用方便，可作为前列环素类似物一线治疗选择。
Selexipag是一种口服前列环素受体激动剂，与其他前列环素不同的是，selexipag对前列环素IP受体有高度选择性，对其它受体作用较弱，因而不良反应低，患者可能耐受较大剂量。一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明selexipag可显著改善PAH患者的血流动力学参数包括PVR和心指数，药物耐受性较好。III期临床试验GRIPHON已经完成，期待结果的正式公布。
4其他途径：酪氨酸激酶抑制剂Imatinib和Rho激酶抑制剂Fasudil
血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）在肺动脉平滑肌细胞异常增殖中发挥作用，PAH患者肺组织中PDGF及其酪氨酸激酶受体的水平升高。matinib是一种选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，可选择性抑制PDGF受体酪氨酸激酶及c-Kit和Alb激酶，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，抑制PDGF诱导的血管重塑。年公布的IMPRES研究是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，评价在已接受至少2种PAH药物治疗的患者联合口服imatinib的疗效和安全性。结果显示，在加用imatinib（目标剂量mg/天）治疗24周后，患者6MWD显著增加，肺循环阻力（PVR）下降，但心功能分级、到达临床恶化时间、病死率无显著差异。该研究结果提示，虽然imatinib显著改善进展期PAH患者的运动耐量和PVR，但imatinib的严重不良反应发生率和停药率显著高于安慰剂组，可能会限制该药的广泛使用。
Rho激酶系统的过度激活是PAH发病或进展因素之一，Rho激酶抑制剂能通过拮抗Rho激酶系统从而起到缓解血管痉挛的作用。Fukumoto等人首次探究了fasudil对于重症PAH患者的急性血管扩张作用，右心导管检查证实静脉注射fasudil(30mg30min-1)后PVR显著下降，且未引起体循环血压显著下降。上述研究探索fasudil的急性肺血管扩张作用，有待大型、多中心临床研究来证实。
随着新药研发力量的加强，对PAH的病理生理机制将有更深入的了解，有利于对疾病的认识。针对三条经典途径以及其他新型途径PAH新药的不断研发和上市，为PAH的治疗提供了越来越多的选择。
