马西替坦(macitentan)是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），早在年就通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于肺动脉高压症的治疗。在过去的治疗中，马西替坦显示了比其他肺动脉高压药物（包括波生坦（bosentan）、安贝生坦（ambrisentan）和西他生坦（sitaxsentan））更高的疗效和更低的副作用。
而且，马西替坦的固体状态非常稳定，不易吸潮及对光不敏感，也就是说马西替坦相对易于储存。这些特性使得马西替坦备受医药市场青睐，年，该药物的销售额高达8.5亿美元。因此，研究人员一直在尝试对马西替坦(macitentan)进行改进，以满足不断增长的市场需求。
图一马西替坦(macitentan)结构式
年，Bolli曾报道过对马西替坦的合成工艺，该工艺如图二所示。该工艺使用化合物1为原料，首先与磺酰胺化合物2在DMSO中缩合得到中间体3，而后与乙烯醇在叔丁醇钾作用下缩合得到中间体4，最后，在NaH强碱作用下与5-溴-2-氯吡啶缩合即可合成马西替坦(macitentan)。
图二Bolli对马西替坦(macitentan)合成工艺
但研究人员指出，Bolli报道的工艺由于需要使用大量的DMSO做溶剂以及使用危险性的NaH做碱，使得该工艺不适合工业化大规模生产，而且，需要使用高达40个当量的乙烯醇是该工艺存在的另一个缺点。
年，Abele又报道了对马西替坦合成工艺的改进，但仍然没有避免使用DMSO做溶剂。因此，伊朗HastiAriaShimi公司对马西替坦合成工艺进行了新的改进，以便可以使用更温和的反应条件、更高的收率得到目标产物，并避免毒性溶剂的使用。
图三马西替坦合成新工艺
马西替坦合成新工艺如图三所示，对于化合物1与化合物2的缩合步骤，研究人员通过对溶剂及碱的筛选发现，当使用乙腈做溶剂，碳酸钾做碱，在50℃下即可以85%的高产率得到中间体3。而在关键中间体6的合成中，研究员人员通过使用乙二醇代替乙烯醇，经过条件筛选发现，以THF做溶剂，碳酸钾做碱，在45℃条件下，只需使用1.5当量的乙二醇即可以98%的产率得到中间体6，大大减少了原料的损失。
图四化合物3与中间体6缩合条件筛选
最后，研究人员对化合物3与中间体6缩合条件进行了系统筛选，结果如图四所示，研究人员发现，在45℃下，THF做溶剂，碳酸钾做碱即可以75%以上的收率得到目标产物。
肺动脉高压症是一种血流动力学疾病，可导致右心衰竭。该疾病在18-30岁等青壮年人群中最为多发，对于性别，女性相对男性高发。能够有效治疗肺动脉高压，一直是许多药物工作者的梦想。
总得来说，研究人员通过开发，找到了一条新型、经济且适合工业化大规模生产的马西替坦合成工艺路线，新的工艺路线总收率达70%，且避免了昂贵试剂、毒性溶剂的使用，通过使用乙二醇代替乙烯醇，大大降低了反应原料的浪费（当量从40倍降低到1.5倍！）。新的工艺，为马西替坦的市场工艺提供了强有力的保障。
参考文献：NamiM,SovariSN,HaghighatniaY,etal.OrganicPreparationsandProceduresInternational,,49(3):-.
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来源：CPhI制药在线
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