编辑：荆莹
指导：庞立健?吕晓东
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性肺部疾病，其特点是肺实质进展性和不可逆的纤维化，降低肺功能。这种罕见的不治之症常常被误认为是传染病。IPF通常出现在老年男性中，与吸烟史有关。疾病进展迅速，5年生存率为20%。治疗方案包括肺移植和药物治疗，以减少肺功能的持续下降。
学习目标：列出IPF发展的风险因素。
????????????描述IPF的临床特征和诊断策略。
????????????比较和对比IPF的治疗方法，列出对每种药物的主要不良反应。
概念01??
??特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性的肺部疾病，以肺间质瘢痕为特征，导致肺功能逐渐衰退。IPF是最常见的间质性肺炎，发病年龄中位数为65岁。预后比大多数肺癌更差，5年生存率为20%。IPF是一种罕见疾病，在欧洲和北美，估计每10万人中有3至9人感染，但在过去几十年里发病率一直在上升。尽管进行了数十年的研究，但对其的了解仍然很少。
发病机制02IPF的发病机制集中在:反复的肺损伤、异常的伤口愈合反应和遗传易感性。虽然药物可以延缓疾病的进展，但都没有明确显示患者的存活率增加，肺移植仍然是最好的选择。然而，移植手术存在风险，平均存活时间为5.3年。
病理生理学03IPF的确切病理生理学尚不清楚，但被认为涉及到肺上皮的重复微损伤，其次是异常的伤口修复机制。微损伤可由吸烟、灰尘或任何肺部感染引起。肺泡上皮细胞对应激反应的信号通路异常激活是所观察到的纤维化变化的基础。细胞因子转化生长因子(TGF)-β、血小板衍生生长因子(PDGF)和纤维母细胞生长因子?(FGF)的失调在IPF病理生理学中已被发现。纤维母细胞是正常伤口修复的重要组成部分，但当信号传导不受控制时，正常上皮重新建立，原纤维母细胞继续增殖而不是死亡，问题就出现了。在损伤部位，原纤维母细胞增殖并产生过量的胶原蛋白，导致细胞外基质发生原纤维变性。
危险因素04任何导致反复肺损伤的因素都会增加IPF的风险，一项研究发现吸烟是与指IPF相关的最严重的危险因素。金属粉尘是另一个与IPF高度相关的危险因素。美容、农业、木屑和石化等刺激物都与IPF有关。文书工作与降低IPF风险显著相关。胃食管反流病(GERD)是IPF患者复发性肺损伤的另一个来源。一项回顾性研究表明，94%的IPF患者有GERD，但只有24%表现出典型的反流症状。病毒感染不仅是肺损伤的一个来源，而且也被认为是IPF发病的一个危险因素。一项研究研究了IPF的发展与丙型肝炎病毒(HCV)感染的关系：丙型肝炎病毒感染者的IPF水平明显升高。有趣的是，年进行的一项研究发现，9%的IPF患者的肺样本中存在单纯疱疹病毒1(HSV-1)DNA。研究作者表明，巨噬细胞被允许用于HSV-1，被感染的巨噬细胞表达更高水平的促纤维化基因。目前尚不清楚病毒制剂是否引发IPF，但这种假设是可以想象的，尤其是在遗传易感的病人身上。
在过去的20年里，已经鉴定出一组候选基因，这些基因会使患者倾向于发展IPF。表面活性剂蛋白(SFPT-C、SFPT-A2和ABCA3)的突变在IPF患者中占很大比例，被认为是一个危险因素。在IPF患者中，端粒酶基因也发生了突变。多达25%的患者发现端粒缩短，而端粒缩短与IPF预后较差有关。对患者的全基因组扫描显示，黏液素基因粘蛋白5b的启动子中有一个核苷酸改变，导致粘蛋白5b的表达增加了14倍。粘液过多可能损害肺泡修复。此外，在IPF患者中发现了Toll样受体突变(导致母细胞发育异常)。
临床表现05IPF早期的患者通常表现为劳力性呼吸困难和非生产性咳嗽。呼吸困难具有隐匿性、进行性：当病人寻求医疗救助时，可能已经超过6个月。获取详细的病史部分——诊断IPF的标准是排除其他肺损伤原因。呼吸道感染通常诱发呼吸困难，吸烟史是与IPF相关的最常见因素，其次是产生粉尘的职业，如金属加工或采矿。体格检查发现双肺底部有吸气性爆裂音。相关的全身症状在早期疾病患者中很少见。在85%的IPF患者中可见右侧心衰和肺动脉高压，尽管这些在疾病的后期更常见。
诊断06呼吸短促或咳嗽的病人通常在最初评估为非结论性或提示为指间动脉炎后，转介到肺科医生进行诊断。做出这种诊断需要三种方法:实验室研究、肺功能测试和影像学研究。虽然没有针对IPF的专门测试，但大多数最初的测试是为了排除其他疾病。主要通过影像学诊断IPF，如果成像不明确，可能需要活检。
??由于一些疾病，包括类风湿关节炎和硬皮病，可能在典型的风湿性症状出现之前就出现肺纤维化的早期变化。评估自身免疫性疾病的血清学标志物有:抗核抗体、类风湿因子和抗瓜氨酸肽。任何风湿性疾病的阳性检测结果都应该有更多的明确的疾病标记。
肺功能测试评估各种肺部疾病，并可以跟踪肺功能下降的时间。在IPF患者中，肺功能测试结果应与限制性肺疾病的典型表现一致。虽然IPF的临床进展是呈高度变化的，但最大肺活量(FVC)下降是一个很好的客观衡量疾病状态的指标。据报道，在未经治疗的患者中，FVC平均每年减少到毫升。
高分辨率CT对IPF的诊断至关重要。高分辨率CT常见间质性肺炎表现为网状混浊，常伴有支气管扩张和蜂窝化。病变以双基底和胸膜下为特征。常见为毛玻璃样混浊，但广泛混浊不是IPF的特征。肺中段或上段的实变、小结节、不连续囊肿、气栓和病变不是常见间质性肺炎的特征。对于高分辨率CT结果不明确的患者，肺活检可显示组织病理学上常见的间质性肺炎模式。放大率低会显示纤维化、瘢痕和蜂窝状分布的正常薄壁组织。纤维区域密集地布满胶原和原纤维母细胞。蜂窝状区域由被支气管上皮细胞和平滑肌包围的平滑肌组成。
虽然肺活检能诊断出疾病，但并不总是必要的。年的一项随机、双盲、安慰剂对照试验证实了高分辨率CT对可能常见间质性肺炎患者的IPF诊断的阳性预测值。研究者提出了一个“适当的临床环境”，或者一个病人，对他来说，高分辨率CT单独就可以准确地诊断出IPF，尽管有歧义。患者年龄60岁以上，有不明原因的呼吸困难，主要表现为用力过猛和肺纤维化。在符合上述标准的患者中，活检是不必要的，而且可以根据高分辨率CT合理诊断IPF，使患者免于活检的不适。
最佳证据治疗指南07肺保护和避免肺损伤是第一和最好的防御。向所有IPF患者提供流感和肺炎球菌疫苗。教育病人如何保护他们的肺：在飞机上旅行时戴上外科口罩，戒烟，避免污染物和工业粉尘。对于GERD和IPF患者，使用质子泵抑制剂可以减缓FVC值的下降。
所有病人都应该参加由有氧和力量训练组成的肺康复计划。年的一项安慰剂对照研究比较了参加了3个月肺康复计划的IPF患者与接受过锻炼建议但没有接受过正式锻炼计划的患者。虽然康复组的参与者没有增加他们的FVC，但他们表示生活质量没有明显改善，并且保持了更正常的体力活动，这些参数在对照组参与者中恶化。随着呼吸困难的恶化，几乎所有患者都需要补充氧气。
IPF患者的急性加重所致急性呼吸衰竭可能无法解释，或继发于常见情况，如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭。诊断出潜在原因的病情恶化应相应治疗。当病因无法解释时，就使用IPF急性加重这一术语。临床表现通常是呼吸困难在几天到几周内急剧恶化。治疗IPF急性加重包括广谱抗生素和高剂量糖皮质激素(强的松每日1毫克/公斤)。最近的一项研究表明，在严重IPF加重期间使用高剂量磺胺甲恶唑/甲氧苄啶与生存率和更好的预后显著相关。
吡非尼酮
吡非尼酮是FDA批准的治疗IPF的两种药物之一。在一些研究中，吡非尼酮减少了成纤维细胞的增殖并抑制了TGB-β的产生。吡非尼酮用于IPF的有效性和安全性是通过三个多国III期随机对照临床试验确定的。在容量为和的试验中，接受治疗的患者的FVC下降明显减慢。第三个研究证实了吡非尼酮在IPF患者中减缓疾病进展和增加运动耐受性的能力。年一项对所有三个临床试验汇集数据的荟萃分析表明，吡非尼酮治疗可显著降低疾病进展。
美国胸科协会(ATS)年特发性肺纤维化指南提出了反对使用吡非尼酮的建议。然而，随着这些最新数据的获得，年更新的实践指南对吡非尼酮的使用提出了有条件的建议。该药物最常见的不良反应是恶心(36%)、皮疹(30%)和腹泻(26%)。在开始治疗前检查患者的肝酶，每月6个月，然后每3个月检查一次。吡非尼酮起始剂量为mg(一粒胶囊)，每日三次(每日总剂量mg)，每周增加到最大剂量三粒胶囊，每日三次(每日总剂量mg)。
尼达尼布
尼达尼布是FDA批准用于治疗IPF的第二种药物，是一种酪氨酸激酶受体阻滞剂，对IPF发病过程中涉及的许多生长因子具有活性，能够抑制成纤维细胞分化，减少胶原蛋白的产生。两项随机的安慰剂对照临床试验，显示出FVC下降率明显下降和纤维化疾病进展减慢。年ATS指南中没有提到尼达尼布的使用。年的指南给了它一个有条件的建议。该药物最常见的不良反应是腹泻(62%)。在这两个临床试验中，尼达尼布治疗组患者的肝酶均升高。美国食品药品监督管理局的指导方针是每天两次，每次毫克。开始治疗前进行肝功能检查25次，每月3个月，然后每3个月进行一次。如果患者出现肝酶升高，但没有出现严重肝损伤的体征或症状，则应停止用药或每日两次将剂量减少至毫克，直至肝酶恢复到基线水平;如果具有较好的耐受性，这种药可以每天两次增加到毫克。如果患者的肝酶增加到正常上限的三倍以上，有严重肝损伤，应停止用药。
??吡非尼酮和尼达尼布针对纤维化过程的不同机制，但总体上它们的结果是相似的，每年减少肺体积损失均约毫升。
对于可接受的候选人，肺移植仍然是最好的治疗选择。在等待肺移植的各类患者中，IPF患者的死亡率最高，这使得早期转诊成为整体治疗计划中的重要一步。IPF患者的标准是单肺移植，比双肺移植更容易获得，并提供相似的长期生存率。移植后平均存活率为5.3年。已发表的肺移植手术适应症指南并不意味着绝对适用，患者的总体临床情况和供肺的可用性应该是驱动因素。IPF的表现可以是可变的，其进展为终末期疾病。
下列临床特征与疾病晚期和高死亡率风险有关:
?FVC在6个月内下降10%或以上
?与基线相比，肺部一氧化碳扩散能力下降15%或更高
?在6分钟的步行测试中，氧饱和度低于88%
?具有肺动脉高压
?因呼吸衰竭住院。
发展趋势08两种IPF药物的可用性，每一种都有独特的作用机制，临床医生应考虑联合治疗。迄今为止，只有一项随机双盲II期研究对吡非尼酮和尼达尼布同时使用的安全性、耐受性和药代动力学进行了专门研究。这项研究并不是为了评估效率，联合治疗只持续了28天。所有不良反应的严重程度均为轻度或中度，尼达尼布组仅为52%，尼达尼布和吡非尼酮联合为48%。呕吐和胃肠道紊乱是最常见的不良反应。虽然这项研究表明联合治疗是可以接受的，但是还需要进一步的研究来进一步评估联合治疗的安全性和有效性。
数十种针对纤维化过程各个方面的研究化合物正在临床试验中进行评估。一项年I/II期研究显示，利妥昔单抗在重症急性IPF加重患者中的应用效果良好，可以显著改善病情恢复。利妥昔单抗组中有近50%存活至1年(对照组中无一例存活)，同时显著降低了补充氧气的需求，增加了最大步行距离。年一项临床试验中使用胎盘源间充质干细胞，发现它们的耐受性很好，只有轻微的不良反应。在为期6个月的研究中，参与者的肺功能没有恶化，他们也没有发现纤维化增加的迹象。
结论09IPF最好的治疗方法是避免肺损伤。吡非尼酮和尼达尼布是减少肺功能下降的有效治疗方法。临床医生应鼓励所有患者参加正在进行的临床试验。由于无法治愈，未来IPF患者的最大希望在于临床试验，这些临床试验正在评估潜在的新治疗方法的有效性和安全性。
参考文献END
呼吸我们更关心
你的肺
立即
