原发性抗磷脂综合诊治指南草案
抗磷脂综合征（Anti-phospholipidsyndrome,APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（aPL），上述症状可以单独或多个共同存在。
APS可分为原发性抗磷脂综合征（PAPS）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）。PAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女病发比率为1：9，女性中位年龄为30岁。SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。另外，还有一种少见的恶性抗磷脂综合征（CatastrophicAPS），表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭乃至死亡。
1、动、静脉血栓形成
APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及（见表1）。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，另外还可见于肾脏、肝脏和视膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引发缺血性坏疽，年轻人产生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。
2、产科
胎盘血管的血栓致使胎盘功能不全，可引发习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死亡。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可产生得更早，这与抗心磷脂抗体（aCL）的滴度无关。APS孕妇可产生严重的并发症，初期可产生先兆子痫及HELLP综合症(hemolysis,elevatedliverenzymes,lowplateletssyndrome)。
3、血小板减少
血小板减少是APS的另外一重要表现。
4、其他
80%的病人有状青斑，心脏瓣膜病变是后出现的临床表现，严重的需要做瓣膜置换术。另外可有神经精神症状，包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、格林-巴利综合征、1过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。
表1APS的血栓临床表现
累及血管
临床表现
静脉
肢体
深静脉血栓
脑
脑静脉窦血栓
肝脏
小静脉
肝肿大；转氨酶升高
大静脉
Budd-Chaiari综合征
肾脏
肾静脉血栓
肾上腺
中央？静脉血栓；出血、梗死，Addison’s病
肺
肺血管栓塞；肺动脉高压
大静脉
上/下腔静脉血栓
皮肤
状青紫；
眼
视膜静脉血栓
动脉
肢体
缺血性坏死
脑
大血管
中风；短暂性脑缺血发作；Sneddon’s综合征
小血管
急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆
心脏
大血管
心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄
小血管
急性
循环衰竭；心脏停搏
慢性
心肌肥厚；心律失常；心动过缓
肾脏
大血管
肾动脉血栓；肾梗死
小血管
肾血栓性微血管病
肝脏
肝梗死
主动脉
主动脉弓
主动脉弓综合征
腹主动脉
附壁血栓
皮肤
指端坏疽
眼
视膜动脉和小动脉血栓
1、aPL的血清学检查
（1）狼疮抗凝物(LA)
LA是一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物（Xa、Ⅴa、Ca2+、及磷脂）和Tenase复合体（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂），在体外能延长磷脂依赖的凝血实验的时间？。因此检测LA是一种功能实验，有凝血酶原时间（PT）、激活的部份凝血活酶时间（APTT）、白陶土凝集时间（KCT）和蛇毒实验（dRVVT）。其中以KCT和dRVVT较敏感。
（2）aCL
目前标准化的检测是用酶联免疫吸附（ELISA）法，延续中高滴度的IgG/IgM型aCL与血栓密切相干，IgG型aCL与中晚期流产相干。aCL分为两类，一类是非b2-GP1依赖性抗体，多见于感染性疾病；另外一类是b2-GP1依赖性抗体，多见于自身免疫病。
（3）抗b2-GPⅠ抗体
抗b2-GP1抗体具有LA活性，用ELISA法检测，与血栓的相关性比aCL强，假阳性低，诊断PAPS的敏感性与aCL相仿。一般认为，抗b2-GPⅠ抗体比年Asherson提出的抗心磷脂抗体特异性高，故有中、高滴度抗b2-GPⅠ抗体阳性的病人应高度警惕PAPS。
（4）其他
如血、尿常规、血沉、肾功能和肌酐清除率等生化检查，另外抗核抗体、抗可溶性核抗原（ENA）抗体和其他自身抗体检查排除别的结缔组织病。
2、其它检查
（1）超声检查
血管多普勒超声有助于外周动静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中晚期胎盘功能和胎儿状态。
（2）影象学检查
影象学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，MRI有助于明确血栓大小和梗死灶范围。
（3）组织活检
皮肤、胎盘和其它组织活检表现为血管内栓塞构成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，一样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。
PAPS的诊断主要依托临床表现和实验室检查，还必须排除其它自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引发的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。
1．诊断标准
目前诊断PAPS最新分类标准见表2。
表2表2抗磷脂综合征的初步分类标准a
临床表现
1、血管栓塞
a)产生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞，及
b)除浅表静脉栓塞以外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞，及
c)经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。
2、病态妊娠
a)一次或屡次没法解释的，经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕10周或超过十周时胎死宫内，
b)一次或屡次形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或
c)三次或三次以上连续的在怀孕10周以内产生没法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的缘由。
实验室标准
a)最少间隔6周的两次或两次以上发现血中存在中等或高滴度的IgG型和／或IgM型抗心磷脂抗体（ELISA法检测出β2GP1依赖型抗心磷脂抗体），或
b)最少间隔6周的两次或两次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物（检验根据“国际血栓与止血协会”指南进行）。
a确诊APS最少需同时存在一条临床标准和一条实验室标准。
2．鉴别诊断：
单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应斟酌PAPS可能：①没法解释的动脉或静脉血栓；②产生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；③年轻人产生的血栓；④反复产生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥产生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺点症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相干的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。
需要注意的是aPL的出现并不一定产生血栓，约12%的正常人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和AIDS、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁,普耐洛尔和口服避孕药也可以引诱出aPL；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗b2-GPⅠ抗体阳性。
1、一般原则
对PAPS的医治主要是对症处理、避免血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂医治，除非对SAPS，如SLE或伴随严重血小板减少（50×/L）,h或溶血性贫血等特殊情况。抗凝医治主要应用于aPL阳性伴随血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝医治。（详见表3）
表3APS伴中、高滴度aPL患者的医治方案
临床情况
医治
无症状
不医治，或ASA75mg/d
可疑血栓
ASA75mg/d
反复静脉血栓
华法令，INR2.0~3.0，无限期
动脉血栓
INR3.0，无限期
初次妊娠
不医治，或ASA75mg/d
单次流产，10周
不医治，或ASA75mg/d
反复流产，或10周以后流产，无血栓
妊娠全过程及产后6~12周小剂量肝素（IU,2次/d）
反复流产，或10周以后流产，血栓形成
妊娠全过程肝素医治，产后用华法令
状青斑
不医治，或ASA75mg/d
血小板50×/L
不医治
血小板50×/L
强的松1~2mg/kg
引自MichealD,lockshin的“antiphospholipidsyndrome”（Kelley风湿病学第6版），略作修改。
注：ASA：阿斯匹林；INR：国际标准化比率
2．经常使用的抗凝药物
（1）肝素及低分子量肝素
肝素是未分层？的混合物，分子量在3,~57,之间，低分子量肝素(LMWH)是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组分子量在4,~6,的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1小时（0.4~2.5小时），而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不容易引发骨质疏松。
肝素每支12,IU(mg)，近年来肝素用量趋小剂量化，成人逐日用量15,IU，临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射，剂量为2,~3,IU，一般逐日一次；剂量较大时亦可每12小时一次。
监测肝素医治的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在正常对比的1.5~2.0倍为好。肝素过量引发出血，可以用鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白可中和IU肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。
（2）华法令
华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引发的出血，可以用维生素K拮抗医治。本药有致畸作用，孕妇忌讳。本药半衰期是33小时，一般要服12~24小时才能起作用，要从小剂量逐步增加，早期给2.5~5mg/d，保持量因人而异，一般小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d。
华法令用PT监测，用国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR3.0出血风险加大，INR5出血风险极大。
（3）抗血小板药
抗血小板药物能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，避免和抑制血栓形成。可以选用①阿司匹林（ASA）抑制TXA2的产生，用法50~mg/d，或磺吡酮0.2，3次/d；②双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内cAMP的浓度，可与ASA适用，用法25~50mg，3次/d；③噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0.25，1~2次/d；④芬氟咪唑抑制TXA2合成酶，用法50mg，2次/d。
（4）羟基氯喹
可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护aPL病人不产生血栓。副作用有头昏、肝功能伤害，心脏传导系统抑制、眼底药物镇静等,但副作用比氯喹轻，发生率低。用法0.2~0.4/d。
3．急性期医治
急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。有手术忌讳者，可以溶栓，国内经常使用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝医治。但是临床经验提示溶栓药物是无助的，由于很快能产生再栓塞。
4．慢性期医治
在慢性期以口服抗凝医治为主，长时间抗凝医治会下降血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝医治应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝医治仍有血栓产生的患者，可试用羟基氯喹。
5．妊娠期医治
APS孕妇应按以下情况处理：⑴既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产；通常以小剂量ASA医治；⑵既往有妊娠10周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5,IU，每天2次，直至分娩前停用；⑶既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低份子肝素抗凝医治，在妊娠期不用华法令；⑷产后医治，由于产后前3个月产生血栓的风险极大，故产后应当继续抗凝医治6~12周；如果可能，在产后2~3周内可以把肝素改用为华法令。
6、血小板减少的医治
对血小板50×的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以视察；对有血栓而血小板×病人要谨慎抗凝医治；血小板5×制止抗凝，可以用强的松1~2mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，mg/kg，待血小板上升后抗凝医治。
7、恶性抗磷脂抗体综合征
本综合征常是突然起病，一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。
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