(五)儿童PH的诊断策略及流程
由于PH的病因众多，分类复杂，因此建议疑诊为PH的患儿接受专业医师诊治，进行全面的诊断和功能评价，积极寻找其潜在的病因，并根据规范的诊断流程进行逐一排除或确诊。在诊断思路上，应首先考虑在儿童中发病率较高的APAH－CHD、第2大类的左心疾病所致PH和第3大类的呼吸系统疾病所致PH，然后再考虑第4大类的CTEPH，排除所有的已知病因后再考虑IPAH的可能性。诊断流程可参照图1[22,30]。
图1
儿童肺高血压的诊断流程
五、APAH－CHD的诊断与评价
先天性心脏病是引起儿童PAH最常见的原因之一，PAH的性质和程度是决定先天性心脏病手术指征和效果的重要因素。APAH－CHD按PAH的性质可分为动力性和梗阻性，前者经外科手术或介入治疗后，肺动脉压力可下降至或接近于正常水平，为外科手术或介入治疗的适应证；而后者由于肺小动脉已发生不可逆性病变，如果进行外科手术或介入治疗，术后会出现进行性的右心衰竭甚至死亡，为外科手术或介入治疗的禁忌证[31]。儿童APAH－CHD最常见于分流量较大的左向右分流型先天性心脏病，如果不及时手术治疗，肺血管病变可以由可逆性向不可逆性演变，在临床上表现为由动力性向梗阻性发展。通常对于已经出现典型艾森曼格综合征表现的梗阻性PAH患者，在判断PAH性质时并不困难；但对于发绀不太明显的重度APAH－CHD患者，其性质的评价有时较困难，尚缺乏一种普遍认可的方法及统一的评价标准。
(一)应用临床资料和无创性检查综合评价APAH－CHD的性质
对于左向右分流型先天性心脏病患儿，根据APAH－PAH的发展阶段，结合患儿的年龄、病史、症状、体征、心电图、胸部X线片及超声心动图等表现，再通过经皮氧饱和度的测定以及超声多普勒检查了解心腔或大血管内血流的分流方向，对于大部分患者，尤其是轻、中度PAH患者，可以对PAH的性质进行较为客观的评价(表5)；仍不能明确PAH性质的重度APAH－CHD患者，再考虑进行心导管等有创性检查。
表5
左向右分流型先天性心脏病相关性肺动脉高压的临床评价
(二)心导管检查评价重度APAH－CHD的性质
左、右心导管检查及多种辅助检查是确诊APAH－CHD患者PAH严重程度和性质的金标准。
1．血流动力学评价：
心导管检查能获取许多重要的血流动力学参数(表6)，但在分析这些参数时，必须熟知这些参数的临床意义及其局限性和影响因素，结合其他临床资料进行综合评价[32]。
表6
左向右分流型先天性心脏病合并重度肺动脉高压的血流动力学评价
(1)动脉血氧饱和度(SaO2)及肺循环血流量/体循环血流量(Qp/Qs)的测定及评价：
对于无明显肺部疾病的左向右分流型先天性心脏病患儿，SaO2可反映心内或大血管水平的分流方向，与肺血管阻力密切相关，SaO2降低常提示存在双向或右向左分流，是诊断艾森曼格综合征的重要依据之一；但对于合并心功能不全的左向右分流型者，也有可能出现SaO2暂时性下降，经治疗后可恢复正常，此时并不能作为梗阻性PAH的诊断依据。Qp/Qs是反映肺血管床状态的重要参数，是目前最常用的评价分流量的方法。对于缺损较大的左向右分流型先天性心脏病患者，在PAH早期，肺血管阻力相对较低，左向右分流量较大，Qp/Qs常≥1.5[33]；而在梗阻性PAH时，肺血管阻力明显增高，左向右分流量减少，甚至出现双向分流或右向左分流，Qp/Qs常1.5。
(2)PAWP的测定及评价：
在无肺静脉狭窄、左心室流入道梗阻等的情况下，PAWP与左心房压、左心室舒张末压基本相等，可以反映左心室的容量负荷和肺血管床的生理状态，从而为PAH性质的判断提供较为客观的依据。对于缺损较大的左向右分流型先天性心脏病患者，在APAH－CHD的发展早期，体－肺循环分流量较大，左心室容量负荷增加或出现左心功能不全，PAWP往往≥12mmHg，尤其是PAWP≥15mmHg为诊断动力性PAH的重要依据之一；而在APAH－CHD晚期，随着体－肺循环分流量减少或消失，左心室容量负荷的减轻，PAWP往往12mmHg，是诊断梗阻性PAH的必要条件[32]。
(3)PVRI及PVR/SVR的测定及评价：
PVRI在一定程度上能反映肺小动脉病变的严重程度，但在实际测量时容易出现误差，从而使单一PRVI参数作为评价外科手术指征的可靠性受到影响。PVRI的计算是以心输出量为基础的，Fick法是测量先天性心脏病患者心输出量最常用的方法，其误差主要来源于氧耗量，采用查表法推算氧耗量或者采用仪器直接测量氧耗量时的误差，都可能影响心输出量的精确性；此外，在测定血氧饱和度时，采血部位和方法的不规范都可能给心输出量的计算带来误差，因此规范的诊断性心导管术及精确的氧耗量测量对于PVRI的计算非常重要。PVR/SVR是肺血管阻力和体循环血管阻力的比值，是一个相对性指标，不受氧耗量的影响，在临床中也得到了较为广泛的应用，但需要精确测定血氧饱和度以及体、肺循环的压力。
2．APVT：
APAH－CHD患儿进行APVT是为了判断有无手术指征，与IPAH患者进行APVT的目的不同，因此不宜沿用IPAH患者中所总结出来的阳性标准。APAH－CHD的APVT尚没有统一的阳性标准，目前国内外较常用的标准为：如用药后PVRI下降幅度20%，并且绝对值6WU·m2，PVR/SVR下降幅度20%，并且最终比值0.3，则可判断为APVT阳性，可以考虑进行根治手术[34]。虽然APVT对于先天性心脏病PAH性质的评价有一定的价值，但也存在局限性，不能仅凭该项试验作为PAH性质判断和手术指征的依据。如何选择更为理想的扩血管药物和血流动力学参数，建立以循证医学为基础的阳性标准，从而提高其诊断价值，还需要进一步研究。
3．肺小动脉楔入造影：
肺小动脉楔入造影能在活体上直接显示肺血管床结构和功能方面的变化，并与血流动力学及组织病理学检查结果有良好的相关性，从而为PAH性质的评价提供重要的参考。肺动脉压力正常时，肺血管分支均匀、丰富，末梢肺小动脉清晰，肺循环时间正常；轻至中度PAH时，肺小动脉分支减少、变细、边缘不整，肺循环时间延长；梗阻性PAH时，肺小动脉突然变细或终止，呈似修剪后树枝状，肺循环时间随PAH的程度加重而延长，肺毛细血管充盈度随PAH的严重度增加而明显减少，或呈斑块状或岛屿状分布[35]。
4．异常通道堵塞试验：
该方法尤其适用于动脉导管未闭伴重度PAH的患儿，可为PAH性质的判断和手术指征的选择提供重要依据。在动脉导管未闭试封堵后，如果肺动脉收缩压下降20%，同时伴有PVRI下降，而主动脉压力无明显下降，SaO2不下降或上升，观察20min以上无全身不良反应，则可行永久性堵塞治疗[36]。
(三)应用心导管检查资料综合评价重症APAH－CHD的性质
鉴于采用单一的血流动力学参数评价PAH性质受到多种因素的影响，年黄美蓉等[32]报道了左向右分流型先天性心脏病伴重度PAH的综合研究结果[32]，将5项指标(年龄、SaO2、Qp/Qs、PAWP、PVRI)作为鉴别PAH性质的主要参数，如果3项或以上符合梗阻性PAH的征象，则提示梗阻性PAH的可能性，需常规进行肺小动脉楔入造影、APVT或异常通道堵塞试验(适用于动脉导管未闭患者)，从而进一步评估PAH的性质。经过综合评价后，大部分患者可获得明确诊断。
研究表明PAWP是一个能够直接、稳定地反映肺血管床生理状态的参数，肺小动脉楔入造影是一种能够在活体上直接显示肺血管床生理与结构改变的方法，一般不受其他因素的影响，对PAH性质的评价具有重要的参考价值。在此基础上再结合SaO2、Qp/Qs、PVRI等参数对PAH性质进行综合评价，可以得到较单一参数评价更为可靠的结论[36]。
(四)APAH－CHD性质评价的策略及流程
先天性心脏病的病种繁多，不同APAH－CHD患者的PAH严重程度不一，在评价PAH的性质时，需要遵循合理的诊断流程，采取个体化的诊断策略。对于APAH－CHD患者，尤其是左向右分流型先天性心脏病患者，采用以下流程进行分步评估，可以对绝大多数的PAH性质进行明确的判断，但仍然会有少数临界病例不能完全明确PAH的性质，则可以服用3～6个月的PAH靶向治疗药物后重新进行评估(图2)。
图2
先天性心脏病相关性肺动脉高压性质的评价流程
肺循环长时间的高血流量的灌注是APAH－CHD形成的主要原因，但也有少数患者仅存在小的缺损，肺动脉压力和阻力却显著升高，难以用小的缺损和分流来解释，其临床表现与IPAH很类似。从长期预后来看缺损的存在对于此类患者是有益的，可以在右心压力显著升高时通过右向左分流起到一定程度的减压作用，尤其是在活动时可缓解肺动脉压力的急骤升高；并有助于维持有效的左心输出量，提供组织足够的灌注和氧供。因此，对于此类患者要仔细分析PAH形成的原因，正确进行PAH性质的评价，切忌盲目进行外科纠治手术。
六、儿童PH的治疗
PH是一组多病因的疾病，应根据PH的临床分类选择相应的治疗方案。对于APAH－CHD，早期外科手术可避免发生不可逆性的肺血管病变；对于左心疾病相关PH，应以治疗原发病为主要目标；而对于存在严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患儿，采用扁桃体、腺样体切除术治疗，部分患儿的肺循环血流动力学指标可以完全恢复正常。另外有些PH的形成可能与多种因素有关，则需要根据患儿的病情，制定个体化的治疗方案。
随着对PAH发病机制研究的深入，PAH的药物治疗获得了长足的进展。目前已经明确前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径3条经典信号传导通路在PAH的发生、发展过程中起重要作用，针对上述3条经典途径相继开发出了多种靶向治疗药物，这些药物的有效性和安全性在成人PAH患者中得到了大量临床试验的验证。近年来以目标为导向的靶向治疗在儿童PAH患者中的应用也日益增多，但多为小样本的临床病例报道，缺乏随机、对照的多中心临床研究。大多数治疗PAH的药物没有专门的儿童剂型，也没有统一推荐的儿童剂量，对于这些药物在儿童患者中的长期有效性和安全性也缺乏足够的了解。尽管如此，这些特异性肺血管扩张剂为儿童PAH患者带来了希望。
由于儿童PAH治疗的循证医学依据有限，主要是借鉴成人PAH的治疗经验，至今尚缺乏儿童PAH治疗的指南及专家共识。根据PAH的最新治疗进展，结合国内外儿童PAH的诊治经验，本共识提出了儿童PAH治疗的初步建议。该原则主要适用于WHO肺高血压分类中的第1大类即PAH，肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤相关的PAH除外。
(一)一般治疗
1．运动康复训练：
适量的体力活动对PAH患儿可能是有益的，但应以不出现呼吸困难、胸痛和晕厥等症状为宜。
2．避免海拔高造成的低氧：
低氧可加重PAH患儿肺血管的收缩，应避免患儿进入高原地带，在乘坐飞机时建议吸氧。
3．预防感染：
应积极预防肺部感染，一旦出现肺部感染，应尽早诊断、及时治疗。
4．心理治疗：
积极开展对患儿及其家长的心理支持，消除PAH患儿的心理障碍，增强治疗信心，促进康复。
(二)支持治疗
1．氧疗：
对于血氧饱和度91%的PH患者(先天性心脏病除外)，建议吸氧治疗。当先天性心脏病患儿出现右向左分流时，即使吸氧也不能改善低氧血症。
2．口服抗凝剂：
抗凝药物的使用仍存在争议，尤其是对于婴幼儿，需权衡其利弊。但对于明显右心衰竭的患者，一般主张进行抗凝治疗。
3．利尿剂：
PAH患儿合并右心衰竭时常出现体液潴留，导致腹部脏器充血、周围性水肿，严重者可以出现腹水。使用利尿剂能明显减轻症状，改善病情。但对于某些依赖前负荷而维持有效心输出量的患儿，应避免过度利尿；对于严重的高血红蛋白血症的患儿，利尿剂可增加卒中和相关并发症的风险，需慎重使用。
4．正性肌力药物：
对于合并右心衰竭的PAH患儿，短期应用洋地黄可增加心输出量，但长期应用的效果尚不清楚。对于终末期的PAH患者采用多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等正性肌力药物进行治疗，可以使部分临床症状得到一定程度的改善。
(三)肺血管扩张剂
1．CCBs：
CCBs是一种传统的血管扩张剂，20世纪80年代被广泛应用于IPAH的治疗，但目前已明确仅少数IPAH患者对CCBs有反应。在应用CCBs前行APVT，只有APVT阳性的患者才能从CCBs治疗中获益，盲目应用CCBs可导致病情恶化甚至死亡。非对照的临床试验证实，对于APVT阳性的IPAH患儿，长期服用高剂量的CCBs可提高其生存率，其结果与成人患者类似[37]。APVT阳性患儿应根据心率情况选择不同种类的CCBs，基础心率较慢的患儿可选择硝苯地平，基础心率较快的患者可选择地尔硫，维拉帕米负性肌力作用较大，故不推荐使用。通常先给予常规起始剂量，密切观察患儿血压、心率、心律、心电图及临床症状变化，数周内逐渐增加至最大耐受剂量。CCBs治疗有效者临床症状可以得到明显改善，肺动脉压力可下降至接近正常水平，但不一定能长久维持，需要密切进行随访，必要时可以重复进行APVT。如果CCBs治疗后临床症状和血流动力学参数无明显改善，需要尽早更换靶向治疗药物。艾森曼格综合征患儿不建议应用CCBs治疗[5]；对于1岁以下的婴儿患者，由于CCBs的负性肌力作用，也不建议应用CCBs治疗[22]。
2．前列环素类似物：
前列环素是一种强有力的血管扩张剂，通过刺激环磷酸腺苷的产生而诱导血管平滑肌舒张，并能够抑制平滑肌细胞增殖及血小板聚集。前列环素类似物是PAH靶向治疗药物中最早上市的一类药物，目前研制出多种前列环素类似物。伊前列醇、曲前列尼尔均可改善IPAH患儿血流动力学参数和生活质量，提高其生存率[38]，是WHO推荐的心功能Ⅲ、Ⅳ级PAH患者的一线用药，但目前伊前列醇尚未进入中国市场，曲前列尼尔注射剂已经得到国家食品药品监督管理局的批准并在国内开始临床应用，但是尚缺少儿童的适应证。伊洛前列素在儿童IPAH、APAH－CHD以及PPHN患者中均有应用报道，并且在PAH患儿的APVT中也进行了少量应用，但尚没有统一的推荐剂量[39]；此外伊洛前列素半衰期较短，每天需要吸入6～9次，年幼儿难以掌握正确的吸入方法，并可能诱发支气管痉挛，在一定程度上限制了该药在儿童中的推广应用。但是伊洛前列素在重症监护患儿中的应用引起了重视，有研究证实在先天性心脏病患儿围术期的PAH危象中，雾化吸入伊洛前列素有显著疗效，可替代吸入用一氧化氮[40]。
3．5型磷酸二酯酶抑制剂：
此类药物能选择性抑制5型磷酸二酯酶对环磷酸鸟苷的水解，从而提高环磷酸鸟苷的浓度，增强其舒张血管的作用，同时也有抑制肺血管平滑肌细胞增生及肺血管重构的作用。西地那非和他达拉非相继被美国食品药品监督管理局批准用于成人PAH的治疗，年欧洲药品管理局批准西地那非应用于1～17岁的儿童PAH患者，其推荐剂量为：体重20kg：10mg，3次/d；体重≥20kg：20mg，3次/d。年报道的西地那非治疗儿童PAH的全球多中心STARTS－1研究表明[41]，中、高剂量的西地那非能改善儿童PAH患者的峰值氧耗量、血流动力学参数和功能分级，但低剂量的西地那非无明显效果；其延伸试验STARTS－2表明[42]，接受高剂量西地那非治疗的儿童PAH患者的死亡风险增加。对于上述两项研究结果目前存在广泛的争议和不同的解读。因此，西地那非治疗儿童PAH的有效性和安全性需要进一步研究，儿童患者的最佳给药剂量也有待进一步确定，现阶段不推荐使用高剂量的西非。他达拉非应用于儿童的研究也正在进行之中。
4．内皮素受体拮抗剂：
内皮素1是由内皮细胞释放的强烈的血管收缩剂，内皮素受体拮抗剂可通过阻断内皮素1与其受体的结合从而发挥舒张血管作用。目前在中国上市的内皮素受体拮抗剂包括双重内皮素受体拮抗剂波生坦以及选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦。
波生坦作为口服治疗药物，在我国儿科领域目前该药正处于临床研究阶段。国外应用波生坦治疗儿童PAH(包括IPAH和APAH－CHD)的非对照的开放式BREATHE－3研究首次证实[43]，波生坦可安全应用于儿童PAH的治疗，明显改善儿童PAH患者的血流动力学参数。随后开展的多中心、前瞻性、非对照的开放式FUTURE－1研究及其延伸研究FUTURE－2亦证实了儿童PAH患者长期服用波生坦的安全性和有效性[44]。此后更多研究证实了波生坦治疗儿童IPAH和APAH－CHD的疗效和安全性[45]，年欧洲药品管理局批准波生坦用于2岁以上的儿童PAH的治疗，但最佳剂量仍在研究之中，目前推荐的剂量为2mg/kg,2次/d，但药代动力学研究证实儿童患者采用该剂量并不能达到与成人患者相当的血药浓度，进一步增加单次给药剂量也不能有效提高儿童患者的血药浓度。波生坦最常见的副作用为转氨酶升高，主要由竞争性抑制胆盐运输所致，波生坦所致的转氨酶升高是剂量依赖性的，在减量或停药后可以恢复，尚无永久性肝功能损害的报道。儿童发生肝损害的几率比成人要低，成人患者发生率约为10%，而儿童为3%左右。建议治疗期间至少每个月监测1次肝功能。安立生坦对于儿童患者的疗效和安全性研究正在进行之中。
5．吸入一氧化氮：
一氧化氮是由血管内皮细胞产生的重要血管舒张因子，是一种选择性的肺血管扩张剂。多中心临床对照试验证实，吸入一氧化氮用于治疗足月儿和早产儿PPHN，能迅速降低肺动脉压力、改善肺血流，从而减少对体外膜肺治疗的需求；此外对先天性心脏病围术期的反应性PAH和PAH危象也有较好的治疗效果。但吸入一氧化氮操作复杂，长期持续吸入能够抑制内源性一氧化氮的产生，并有一定的毒副作用，目前对长期吸入的疗效和安全性等问题尚不十分清楚。
6．联合用药：
对于儿童PAH患者采用单药治疗病情不改善或有严重的右心衰竭时，推荐早期联合用药。在联合用药时可选择2种作用机制不同的药物进行初始联合或序贯联合，联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。目前在儿童PAH患者中进行联合治疗的病例也在不断增加，最近的一项儿童PAH的多中心研究表明，采用2种或3种靶向药物联合治疗的生存率要优于单一靶向药物的治疗[46]。
(四)房间隔造口术和降主动脉－左肺动脉分流术
对于WHO心功能Ⅳ级或反复晕厥的患儿，在最大限度的药物治疗后病情无改善，可考虑进行房间隔造口术，但对于晚期患者应充分地考虑其潜在的风险。对于肺动脉压力超过体循环血压的严重IPAH患儿，也有采用降主动脉－左肺动脉分流术(Potts分流术)姑息治疗的报道。
(五)肺移植
对于药物治疗无效的严重PAH患者，肺移植或心肺移植是最后的选择，但对于儿童患者，供体匮乏限制了移植手术的广泛开展。
(六)儿童PAH的治疗策略
年WHO儿童PH工作组以年美国心脏病学会基金会和美国心脏学会共同颁布的成人PAH专家共识为基础[4]，结合当前儿童PAH的诊治经验，提出了儿童PAH的治疗策略(主要适用于IPAH)[22]：所有确诊为PAH的患儿都建议到专科医疗机构接受治疗；在强心、利尿、吸氧和抗凝等一般治疗的基础上，在无明确禁忌证的前提下先行右心导管检查和APVT。对于年龄1岁并且APVT阳性的患儿，可选用高剂量的CCBs进行治疗，在服用CCBs后临床改善并持续反应者，可以继续应用CCBs；如果出现临床恶化，则需要再次进行评估并调整治疗方案。对于APVT阴性以及服用CCBs后疗效不好或无持续效果者，则需要根据危险分层制定相应的治疗方案：对于低危患者，可首选口服的内皮素受体拮抗剂(如波生坦、安立生坦)或5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、他达拉非)进行单药治疗，如果效果不好但临床评估后仍属于低危范畴的，也可试用雾化吸入的前列环素类似物(如伊洛前列素)。对于单药治疗后临床恶化的病例，需要考虑早期联合药物治疗。而对于高危患儿，静脉滴注依前列醇或曲前列尼尔为首选治疗方案，也可考虑皮下注射曲前列尼尔或早期联合药物治疗。在最大限度的药物治疗后病情仍然恶化的患儿，则可考虑房间隔造口术或肺移植术。
PAH患儿对于药物的反应性很难预测，有些患者在用药后病情明显改善，而另外一些患者对药物没有反应性，并且病情急剧恶化，因此需要密切观察药物的疗效，及时调整治疗方案。同时应加强随访工作并进行系统性再评估，有时根据需要可重复进行心导管检查和APVT，这对于长期应用CCBs的患者尤为重要。
(周爱卿 傅立军 沈捷 金红芳 韩玲 张清友 杜军保 整理)
专家委员会
专家委员会(按单位笔画顺序为序)：医院(赵翠芬)；医院(王玉林、马沛然、汪翼)；广东省心血管病研究所(李渝芬、张智伟)；广州市妇女儿童医疗中心(黄萍)；广西医院(庞玉生)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(李奋、陈树宝、周爱卿、傅立军)；上海交通大医院(孙锟、陈笋)；上海交通大医院(沈捷、黄敏)；中国医院(于宪一)；中国医学科医院(荆志成)；中国医院(张乾忠)；医院(王成)；天津医院(张宏艳)；医院(华益民、刘瀚旻)；医院(董湘玉)；医院(杜军保、金红芳、张清友)；医院(张双船)；华中科技大学同医院(刘亚黎)；华中科技大学同医院(卢慧玲)；医院(王垒)；西安交通大医院(张艳敏)；医院(段君凯)；医院(孙景辉)；医院(陈名武)；医院(吕海涛)；医院(冯琳)；医院(江钟炎、黄星原)；医院(安金斗)；青医院(李自普)；医院(王文棣)；医院(马越明)；医院(宁寿葆、桂永浩、黄国英)；医院(李波)；重庆医院(田杰、钱永如)；医院(陈新民)；南京医科医院(王大为、秦玉明)；首都医科医院(杜忠东、袁越)；首都医科医院(金梅、韩玲)；首都儿医院(石琳、吴铁吉)；医院(周启东)；浙江大医院(龚方戚)；湖北医院(李涛)；温州医院医院(陈其)；医院(陈智)
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