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留美医学博士，副主任医师，副教授，博士研究生导师...
肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是一种致命的疾病，预后不良，大部分继发于心脏疾病、肺部疾病和其他疾病。根据不同的临床表现，欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会推荐将PH分为五组，其中包括肺动脉高压（pulmonaryarteryhypertension,PAH），左心疾病相关性肺高压（pulmonaryhypertensionduetoleftheartdisease,PH-LHD），肺部疾病和/或缺氧相关性肺高压（pulmonaryhypertensionduetolungdiseasesand/orhypoxia,PH-LD），慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞，以及具有不清楚和/或多因素机制的肺动脉高压。其中，PH-LHD被认为是最常见形式的PH，是由左心室收缩功能障碍，舒张功能障碍，瓣膜疾病，先天性/获得性左心流入/流出道阻塞和先天性心脏病，和先天性/获得性肺静脉狭窄引起的。PH作为LHD的常见并发症，常与LHD严重程度相关。另一方面，PH使左心疾病复杂化，导致症状更加严重，预后差。然而，PH-LHD没有有效的治疗方法，甚至目前的一些治疗方法可能会对患者造成伤害。因此，有必要明确PH-LHD的机制与流行病学特点，然后作出有针对性的治疗策略。
一般来说，PH是以平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg来定义的。PH-LHD作为第2组PH，其特征在于存在毛细血管后肺动脉高压，肺动脉楔压（PAWP）15mmHg。在毛细血管后肺动脉高压中，升高的PAWP部分促成PH的增加，导致正常的肺动脉压力梯度（TPG=mPAP-PAWP）12mmHg，低肺血管阻力（PVR）3Woodunits（WU）。然而，由神经激素激活和神经源性作用引起的PAWP慢性升高可能加剧PAP不成比例的增加从而引起的血管收缩，并且最终导致更高的TPG和PVR被描述为混合的PH。
值得注意的是，TPG受前负荷和心脏功能的影响。因此，根据ESC/ERS推荐使用舒张压梯度（DPG）对PH-LHD来进行分类（1）。与TPG相比，DPG在PH-LHD中的流量依赖性更低，预后评估更好。因此，将PH-LHD分为DPG7mmHg和/或PVR≤3WU的毛细血管后PH（IpcPH），及DPG≥7mmHg和/或PVR3WU的混合毛细血管后和毛细血管前PH（CpcPH）。
随着左心充盈压调节肺静脉体积，LHD影响肺循环，肺循环是一个具有高血流量较低压力的脉管系统。低压力可防止血流从肺血管移出进入组织间质，并允许右心室以最小的能量消耗运行。PAP作为大肺动脉血压，反映肺循环的全部压力。由于收缩期和舒张期PAP具有不同的范围，休息和运动也有差异，ESC和ERS专家建议通过右心导管术进行静息评估，以诊断PH。现有数据表明，静息正常mPAP为14±3mmHg，上限为20mmHg。对于21?24mmHg的mPAP患者，临床意义尚不清楚，但在患有PH危险因素时需要仔细检查。此外，如前所述，还有一些其他指标也用于PH的评估和分类，例如PAWP，PVR，TPG，DPG等。肺毛细血管压力将液体从肺毛细血管移出进入组织间质，而PVR主要是描述肺血管功能方面的肺循环阻流性质。其被定义为mPAP和PAWP除以心脏输出（CO）：PVR=（mPAP-PAWP）/CO。值得注意的是，与TPG相比，DPG被认为是LHD中更好的指标：DPG=舒张期PAP-PAWP。
在PH-LHD初期，左心房压力的持续升高导致肺静脉高压，直接导致肺循环血量增加。PAP升高导致病理性肺血管重塑，包括肺泡毛细血管膜增厚，中膜增厚和新生内膜增殖等进行性功能和结构改变。另一方面，PAP增加也导致PVR增加。在PH-LHD的进展中，升高的肺静脉压力导致肺泡毛细血管壁的破坏，然后影响肺扩散。值得注意的是，超过25mmHg的mPAP是心力衰竭患者全因死亡率的有力预测指标。在PH-LHD病理改变的最后阶段，观察到心肺血管重塑以及RV肥大。
肺动脉壁由内皮层和单个弹性层组成，无肌层，几乎没有外膜。肺泡间隔包含肺毛细血管，有内皮细胞层和具有与肺泡相通的孔的基底膜。肺泡毛细血管和内皮细胞由许多细小的网状和胶原纤维以及一些防止肺过度膨胀的粗大弹性纤维支撑构成。肺毛细血管形成非常丰富的血管网络，只有一小部分在任何时候都是开放的。肺动脉高压的主要病理生物学变化包括内膜损伤，血管中膜重塑，外膜重塑和静脉病理改变四个方面。然而，在由LHD引起的肺静脉高压症中，这些病理变化具有不同的特征。增加的静脉压力损伤肺泡毛细血管屏障，内皮细胞破裂，渗透性受损和蛋白质丢失。升高的流体静脉压力损害毛细血管壁，患者的肺静脉改变引起血管内皮细胞水肿。内皮功能障碍在PH-LHD的进展中起重要作用。内皮损伤导致血管活性介质紊乱，内皮衍生的舒张因子产生减少，如一氧化氮，但血管收缩物过度生成，肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）活化。另外，毛细血管后PH中主要的病理改变是，毛细血管内皮细胞分离后的细胞外基质胶原碎裂，静脉壁增厚和动脉血管收缩。毛细血管前和毛细血管后的毛细血管中出现肺静脉动脉化，小动脉肌化，内膜增生和血管平滑肌细胞肥大。 PAWP促进小动脉重塑，增加血管氧化应激，白细胞浸润和肺纤维化。前期，我们团队运用主动脉结扎技术（TAC）建立小鼠心肌肥厚与心力衰竭模型，发现小鼠随着心力衰竭的加重，出现严重的肺组织纤维化及肺动脉压力的升高，其机制可能为肺小动脉肌化、血管纤维化与白细胞浸润等，病理特点类似于特发性肺动脉高压，这对未来的PH-LHD治疗有一定的指导意义。近期，我们受邀CanadianRespiratoryJournal组织一期特刊， PH-LHD治疗的主要原则是在考虑治疗PH的具体措施之前先治疗原发疾病。其中包括心脏瓣膜病的修复，以及积极治疗心力衰竭，降低收缩功能。一些患者也可能受益于非特异性血管扩张剂，如硝酸盐和肼苯哒嗪，但支持该策略的证据是有限的。在严重心力衰竭-优化容量状态至关重要，可能需要有创监测。此外，LV辅助装置的植入已经显示通过LV卸载降低肺动脉压力，而不会增加植入后RV失败的风险。应控制心血管疾病的风险因素和代谢综合征的特征。应识别和处理导致PH的伴随疾病，包括COPD，睡眠呼吸暂停综合征和PE。相反，HFpEF治疗没有强有力的证据推荐。
在PH-LHD中得到了使用前列腺素，ERAs和PDE等药物针对PH治疗的急性或短期研究的支持。大多数研究一致地报告了血流动力学，运动能力和症状的改善。然而，这些研究在方法上存在重大局限性（小样本量，单中心，不清楚或不随机化过程），没有提供足够的证据支持使用这些药物在临床管理中的应用。此外，没有证据表明肺循环的急性改变可能在心脏外科手术中获益，如心脏移植和/或左心室辅助装置。
因此，没有新的证据支持在PH-LHD中使用PH疗法，部分原因是缺乏针对PH患者特定分层和/或针对这种特定情况的研究。这些试验对于解决这个尚未得到满足的医疗需求领域是必要的，而Cpc-PH患者应纳入临床试验。
作者：吕煜焱徐大春
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