本文作者为：医院医院足月NICU孔祥永韩涛杨常栓洪小杨柴妍楠封志纯，本文已发表在《儿科学大查房》上。
摘要
新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指多种病因引起出生后肺血管阻力持续升高，肺动脉压超过体循环动脉压，进而导致动脉导管水平和（或）卵圆孔水平右往左血液分流发生。PPHN患儿会出现严重低氧血症、青紫等临床症状。在活产新生儿中，PPHN的发病率为0.1%~0.6%，致死率高达10%~20%。PPHN多见于足月儿或过期产儿，胎粪吸入综合征、重度窒息和重度呼吸窘迫综合征（RDS）常并发PPHN。对于PPHN患儿，应给予严密监护，且治疗应以降低肺血管阻力（PVR）为主。多普勒超声心动图的广泛应用使得PPHN得以早期诊断，新的机械通气策略、一氧化氮（NO）吸入、西地那非、米力农和体外膜肺氧合（ECMO）等治疗措施亦获得进展，这些使得PPHN的致死率明显下降，患者远期预后明显改善。
新生儿持续肺动脉高压；一氧化氮吸入治疗；机械通气；体外膜肺氧合
1.病例介绍
1.1病例1
患儿女，出生后4h，主因“窒息复苏后呼吸困难4h”入院。
患儿系第1胎第1产，胎龄40+2周，因“宫内窘迫（羊水型）”行剖宫产助娩，羊水Ⅲ度污染，血性，脐带绕颈2周，否认胎盘异常，出生体重g，阿普加评分1min6分（肤色、呼吸、反射、肌张力各扣1分）。出生后立即予气管导管下清理呼吸道，吸出胎粪样物质1mL，经气管内插管气囊加压给氧后，阿普加评分5~10min均为10分，有自主呼吸，遂拔出气管导管，予头罩吸氧。患儿头罩吸氧下出现口周及四肢末梢发绀，呼吸浅快，伴有呻吟，吸气三凹征，经皮血氧饱和度为60%~70%，再次给予气管内插管清理呼吸道，气管内吸出2mL血性物质，气囊加压给氧下血氧仍为85%左右，遂在气管内插管气囊加压给氧下转入我院。患儿母亲妊娠年龄32岁，血型B型RH（+），妊娠20周时被发现血糖升高，被诊断为妊娠期糖尿病，自诉饮食控制效果良好，否认妊娠期其他异常疾病史。
入院查体：体温36.6℃，脉搏次/min，呼吸频率（RR）40次/min（机械通气下），血压96/51mmHg（1mmHg=0.kPa），身长55cm，头围32cm，体重g。精神反应差，弹足底后可见四肢蜷缩，全身皮肤青紫，头颅无畸形，前囟1.5cm×1.5cm，张力不高，双侧瞳孔对光反射灵敏，无鼻翼煽动，口周青紫，颈软，气管居中，胸廓对称，两侧肋间隙对称，可见吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及支气管送气音及湿性啰音，心率次/min，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝右肋缘下1.0cm，质软边锐，脾未触及，肠鸣音正常，外生殖器未见异常。四肢活动少，肌张力低下，握持、拥抱、吮吸及觅食反射均未引出。
入院诊断：新生儿胎粪吸入综合征；新生儿窒息；肺出血；呼吸衰竭。
1.2病例2
患儿男，出生后5h，主因“呼吸急促伴呻吟5h”入院。
患儿系第4胎第2产，胎龄38+6周，因其母亲“疤痕子宫”行剖宫产助娩，阿普加评分1min10分，5~10min9分（肤色扣1分），出生体重g，否认羊水、脐带、胎盘异常。患儿出生后即出现呼吸急促和呻吟，给予吸氧后无明显缓解，为进一步治疗在面罩吸氧下转入我院。患儿母亲妊娠年龄31岁，血型A型RH（+），妊娠期出现甲状腺功能减低，控制不佳，妊娠晚期患阴道炎，冲洗治疗未愈。否认其他妊娠期疾病史。
入院查体：体温37.1℃，脉搏次/min，RR75次/min，血压75/58mmHg，身长49cm，头围36cm，体重g。精神反应差，颜面及四肢末梢青紫，前囟1.0cm×1.0cm，张力不高，瞳孔对光反射灵敏，有鼻翼煽动，鼻腔未见异常分泌物；胸廓对称，肋间隙两侧对称，呼吸急促，有明显三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心率次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部饱满，触软，肝右肋缘下1.0cm，质软边锐，脾未触及，肠鸣音4次/min，脐部干结，外生殖器未见异常，四肢可自主活动，肌张力稍低，握持、拥抱反射引出弱，觅食、吮吸反射未引出。
入院诊断：新生儿肺炎；新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）；肺出血；巨大儿。
2.诊疗经过
2.1病例1的诊疗经过
入院后再次给予清理呼吸道，呼吸机辅助呼吸[高频振荡模式：平均气道压（MAP）15cmH2O（1cmH2O=0.kPa），振幅29，频率，吸入氧浓度（FiO2）60%]。予亚胺培南/西司他丁钠、青霉素钠以及甲硝唑联合抗感染，小剂量肝素防治弥散性血管内凝血（DIC），维生素K1防治出血，多巴胺联合多巴酚丁胺改善微循环。急查血气：酸碱度（pH）7.24，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）41mmHg，动脉血氧分压（PaO2）35mmHg，碳酸氢盐（HCO3-）17.6mmol/L，碱剩余（BE）-9.4mmol/L，血钠（Na+）mmol/L，血钾（K+）4.3mmol/L，血钙（Ca2+）1.31mmol/L，血乳酸（Lac）7.3mmol/L，提示存在低氧血症、代谢性酸中毒和高乳酸血症，立即给予上调呼吸机参数（高频振荡模式：MAP17cmH2O，振幅29，频率，FiO%）以及纠酸、扩容等处理，经皮血氧饱和度可维持在85%以上。入院1h后经气管导管滴入牛肺表面活性剂mg，血氧状态稍改善。急查血常规：白细胞（WBC）29.85×/L，中性粒细胞比例（N%）69.3%，淋巴细胞比例（L%）29.4%，血小板（PLT）×/L，血红蛋白（Hb）g/L，C反应蛋白（CRP）1.0mg/L，提示白细胞计数偏高，结合患儿存在羊水Ⅲ度污染，考虑存在宫内感染可能。胸部X线摄影检查示：两肺透过度减低，双肺纹理增多，可见点片状、颗粒状模糊影，支持胎粪吸入综合征的诊断（见图1）。心脏超声提示：①卵圆孔未闭；②动脉导管未闭（左向右分流）；③左心室收缩功能正常。根据心脏超声结果，可排除青紫型先天性心脏病。
入院后17h，患儿出现全身皮肤苍白，四肢末梢凉，毛细血管充盈时间大于3s，吸气性三凹征加重，心音低钝，经皮血氧饱和度降至40%。查血气：pH7.19，PaOmmHg，PaCOmmHg，HCO3-23.3mmol/L，BE-4.9mmol/L，Na+mmol/L，K+3.4mmol/L，Ca2+0.71mmol/L，Lac7.0mmol/L。心脏超声复查结果提示：①卵圆孔未闭（可见右向左分流）；②肺动脉高压（压差31mmHg）；③未见动脉导管开放；④左心室收缩功能正常。即给予一氧化氮（NO）吸入治疗，吸入浓度20ppm，并给与米力农注射液改善肺循环，西地那非口服降低肺动脉压，以及持续静滴咪达唑仑注射液镇静。同时再次经气管导管滴入牛肺表面活性剂mg，调节呼吸机参数（高频振荡模式：MAP20cmH2O，振幅33，频率，FiO2%），但经皮血氧饱和度在80%上下波动，立即修改呼吸机参数[A-C模式：吸气峰压（PIP）32cmH2O，呼气终末正压（PEEP）5cmH2O，频率40，FiO2%]，血氧饱和度可维持在90%以上。复查血常规：WBC11.16×/L，N%85.1%，N%9.6%，PLT×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示L%偏高，患儿对呼吸机参数要求仍较高，考虑抗感染治疗效果不佳，立即升级万古霉素抗感染，停用青霉素。因FiO2下调不理想，立即第3次给予牛肺表面活性剂mg进行治疗。此后对患儿持续监测血气，未见内环境紊乱，心脏超声示肺动脉压较前稍有下降，胸部X线摄影检查示颗粒状模糊影明显减少（见图2）。双份血培养结果均为阴性。经上述治疗后，患儿病情逐渐趋于稳定，其中，吸入性NO治疗共8d，呼吸机治疗共11d。于出生后21d，头颅磁共振成像检查未见明显异常。住院治疗25d后，患儿痊愈出院。
2.2病例2的诊疗经过
入院后患儿呼吸困难明显，伴全身皮肤青紫，在头罩吸氧下经皮血氧饱和度波动在70%~80%之间。立即给予气管内插管，清理呼吸道，吸出少量新鲜血性痰液。考虑存在肺出血，给予呼吸机辅助呼吸（高频震荡模式：MAP16cmH2O，振幅32，频率，FiO%），并经气管导管滴入猪肺磷脂注射液mg。经上述处理后，经皮血氧饱和度可维持在90%以上；血气分析示：pH7.30，PaOmmHg，PaCOmmHg，HCO3-20.9mmol/L，BE-5.4mmol/L，Na+mmol/L，K+5.5mmol/L，Ca2+1.22mmol/L，Lac5.6mmol/L。根据血气检查结果给予生理盐水（10mL/kg）扩容，下调FiO2至40%。急查血常规：WBC24.16×/L，N%58%，杆状粒细胞比例6.0%，L%25.0%，PLT×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示WBC计数稍高；胸部X线摄影检查示：胸廓对称，双肺纹理增多、模糊，可见点片状模糊影，结合临床表现，新生儿肺炎诊断成立（见图3）；给予哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗，以及静注人免疫球蛋白支持治疗。
入院后4h（出生后9h），患儿在呼吸机支持下出现经皮血氧饱和度下降至70%，提高呼吸机参数（上调FiO2至%），改善不明显。心脏超声检查提示：①卵圆孔未闭；②动脉导管未闭（右向左分流，导管3.2mm）；③肺动脉高压（60mmHg）；④左心室收缩功能未见异常。心脏超声检查结果提示：存在肺动脉高压，可排除青紫型先天性心脏病；立即给予呼吸机辅助呼吸合并NO吸入治疗，NO的初始治疗浓度为20ppm，患儿经皮血氧饱和度可维持在90%以上。复查血常规：WBC9.62×/L，N%49%，L%39.2%，PLT98×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示PLT降低；凝血功能：凝血酶原时间14s，活化部分凝血活酶时间75.6s，D-二聚体1.mg/L，凝血酶原活动度64%，国际标准化比值（INR）1.27；给予补充新鲜冰冻血浆，小剂量肝素预防DIC治疗，并调整抗生素为亚胺培南/西司他丁钠抗感染。
但患儿入院6h（出生后11h）后再次出现血氧饱和度下降，呼吸困难加重，考虑存在新生儿持续肺动脉高压，再先后分两次给予猪肺磷脂注射液（每次mg）替代治疗，以改善肺顺应性，降低肺动脉压。但患儿仅呈现一过性好转，维持约20min后，血氧饱和度再次下降至60%~70%之间，氧和指数为50。考虑患儿存在严重肺动脉高压，给予高频振荡通气、NO吸入及肺表面活性剂等综合治疗，效果不佳。在与患儿家属沟通并获得其同意后，进行体外膜肺氧合（ECMO）治疗。在患儿入院后9h（出生后14h）给予ECMO安装术，行颈内静脉和颈内动脉置管，进而行ECMO治疗，术中胸部X线摄影检查示，肺部仍可见点片状模糊影和支气管充气征（见图4）。ECMO及呼吸机治疗后，患儿的心肺功能逐渐改善，结合抗感染、补液、输血等对症支持治疗，3d后撤ECOM及呼吸机。共住院15d后，患儿痊愈出院。
3.病例分析
新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指多种病因引起出生后肺血管阻力持续升高，肺动脉压超过体循环动脉压，致使“胎儿型”循环过渡至正常“成人型”循环发生障碍，进而导致动脉导管水平和（或）卵圆孔水平右往左血液分流发生。PPHN患者会出现严重低氧血症等症状。该病在活产新生儿中发病率约为0.1%~0.6%，致死率高达10%~20%，临床多见于足月儿或过期产儿，是威胁新生儿生命的危重症之一[1]。据研究报告，超氧化物生成增多、磷酸二酯酶-5（PDE-5）活性增加、尿苷酸环化酶功能受损、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路受损、外源性内皮素-1（ET-1）增加和前列环素（PGI2）减少在PPHN的发病中发挥较重要作用[2,3]。PPHN发病期间，持续存在卵圆孔和（或）动脉导管水平的右往左血液分流，这可引发低氧血症和酸中毒，进而导致肺阻力血管进一步收缩，肺动脉压进行性增高，如此“恶性循环”，致使右往左的血液分流增加，低氧血症和酸中毒加重，如果未及时救治，则患儿可发生难治性的呼吸衰竭甚至死亡，存活者也可能存在较高的远期神经发育损伤风险[4,5]。
可根据临床表现、体格检查及辅助检查作出PPHN诊断。这里强调，在适当通气的情况下，新生儿在早期仍出现严重青紫、低氧血症、胸部X线摄影检查所示病变与低氧程度不平行，并除外气胸及先天性心脏病时，应考虑PPHN可能。在辅助检查中，心脏超声检查占重要地位，可通过该检查方法排除先天性心脏病的存在，并评估肺动脉压，当肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压[6]。就本文中2例患儿而言，超声检查均提示存在肺动脉压增高，同时存在卵圆孔和动脉导管水平的血压分流，进而明确PPHN诊断。
对于PPHN，治疗目的为降低肺血管阻力，维持体循环血压，纠正右向左血液分流和改善氧合。目前，临床较常用的治疗措施包括机械通气（常频和高频）、肺表面活性物质（PS）、ECMO和NO吸入治疗等，这些治疗措施大大降低了PPHN的致死率[5,7]。
机械通气：对于PPHN患者，通常需予以机械通气以保证患者氧合，主要通气策略的选择还需根据肺基础疾病。目前较多的是PaO2和PaCO2的水平，大多认为PaOmmHg时能基本保证机体氧气供应，如果目标PaO2被设定过高，患者会因呼吸机参数较高而发生肺损伤。通过对低碳酸血症危害的深入研究发现，低PaCO2可显著降低脑血流量，尤其可增加早产儿脑室周围白质软化症（PVL）的发生率，因此要尽量保证PaCOmmHg，在不影响氧合的情况下，也可使PaCO2维持在40~50mmHg或更高[8]。在常频通气治疗效果不佳时，应及时给予高频通气治疗。对于PPHN患者，高频振荡通气治疗能使其肺泡均一且充分扩张，并能募集更多的肺泡参与通气，能使NO更好的发挥作用，最终使ECMO治疗需要率减少。虽然部分报告显示高频通气治疗PPHN效果明显，但随机对照研究并未发现高频通气相对于常频通气具有降低新生儿病死率的优势。所以高频通气治疗PPHN的效果还取决于肺部原发疾病的性质，有研究报告，高频通气治疗因肺炎和RDS合并PPHN的效果较好，为70%~90%，而治疗胎粪吸入综合征的效果为50%，治疗先天性膈疝（CDH）的疗果往往不佳，在20%以下[9]。本文中病例1的原发病为胎粪吸入综合征合并PPHN，与常频通气相比，高频振荡通气治疗并未显示出优越性。
NO吸入治疗：NO是目前唯一的具有高度选择性的肺血管扩张剂，年Roberts和Kinsella首次将NO吸入治疗用于PPHN患者。NO选择性地扩张肺血管，使肺动脉压降低，进而使氧合改善，OI下降。国外有多中心随机对照研究（RCT）显示，对于PPHN患儿，早期NO吸入治疗能使氧合改善，并使该病需要ECMO治疗的机率显著降低，患者总体死亡率显著下降[10,11]。国内多中心研究资料显示，NO吸入治疗能显著改善患儿的氧合状态，其中足月儿和晚期早产儿对NO的反应较好[6,10]。足月儿吸入NO的初始浓度为20ppm，若治疗有效，可首先降低NO浓度至10ppm，然后再降至5ppm，最后按5ppm、4ppm、3ppm、2ppm、1ppm的梯度逐渐下调NO的吸入浓度，直至撤离，一般应用时间为3~5d。
西地那非（Sidenafil）：内源性NO引起肺血管扩张，在很大程度上取决于肺小动脉血管平滑肌可溶性环磷酸鸟苷（cGMP）的增加，其机制是，内源性NO激活cGMP依赖性蛋白激酶，引发钙敏感钾通道开放，促使细胞去极化，减少钙离子内流，最终导致血管平滑肌松弛[12,13]。可通过特异性的磷酸二酯酶5（PDE-5）对cGMP进行灭活，故抑制PDE活性可提高cGMP含量，这与NO治疗具有协同作用[14]。在PDE-5抑制剂中，西地那非的应用和相关研究较多，将西地那非试用于新生儿，结果显示其可选择性扩张肺血管。有研究者通过随机双盲对照试验对口服西地那非[1mg/kg，每6小时1次（q6h）]治疗PPHN进行研究，结果显示，西地那非组患者的氧合明显改善，病死率降低，后因安慰剂组患者的病死率太高该项研究被迫终止（安慰剂组5/6对西地那非组1/7）[14]。著名的新生儿药物手册从6年开始收录西地那非，并详细介绍了该药的使用方法（口服：0.3~1mg/kg，q6~12h），提出在NO吸入治疗或其他治疗手段无效时或无条件使用NO时，可使用西地那非治疗PPHN，也可将该药作为一种标准的治疗方法[15]。
米力农（milrinone）：米力农是第二代PDE抑制剂，其可使细胞内cAMP增加，并发挥正性肌力作用、舒张外周血管、减少左心负荷等以增加心输出量，常用于儿童心脏术后。有对照试验纳入新生儿病例进行研究，结果显示，米力农可有效治疗难治性PPHN[16]。但也有报告显示米力农具有不良反应，一项随机对照研究显示，米力农可引起早产儿心率增快及平均血压下降[17]。既然静脉应用米力农可导致低血压等不良反应，所以研究者新近开始进行吸入疗法治疗肺动脉高压的相关研究。动物实验结果显示，米力农吸入治疗可降低充血性心力衰竭大鼠的肺动脉压[18]。米力农吸入设备并不复杂，且费用较低、无毒性代谢产物，是治疗PPHN的的可选方法之一。
PS：保持肺的最佳扩张状态是机械通气治疗PPHN的关键所在。通气不足可引起肺间质牵力下降，继而导致肺泡萎陷，功能残气量下降；而肺泡过度扩张可导致血管受压。因此均一的肺扩张、合适的通气/血流比（V/Q）与PPHN治疗的关系密切。PS可使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降，进而显示其疗效，联用PS可缩短机械通气时间[19,20]。
ECMO治疗：常规治疗如机械通气、PS应用、高频通气、NO吸入等无效时，可使用严重PPHN的终极治疗手段ECMO进行治疗；国外已将ECMO应用于新生儿、儿童和成人近40年。目前，EMCO技术获得长足进步，其救治PPHN所致新生儿呼吸衰竭的成功率达81%左右[21,22]。ECMO的适应证为：①胎龄大于33周或体重大于2kg；②应为肺部可逆性疾病；③无颅内出血及出血性疾病；④机械通气时间应7~10d。
4.小结（此处内容略）
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