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肺动脉高压(pulmonary?arterial?hypertension，PAH)是肺小动脉原发病变或其他的原发疾病而导致的肺动脉阻力增加，表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。近20余年，PAH的诊断和治疗取得明显进展，患者的生存率显著改善，然而仍有较高的病死率。尽管PAH是肺血管结构异常，其生存率主要与右心室功能相关。本文回顾性总结PAH合并右心力衰竭(right?heart?failure，RHF)的生物学指标、影像学评价以及治疗策略的进展。
1?PAH对RHF影响的机制
PAH患者的RHF是一个复杂过程，不仅与肺血管病变严重程度(后负荷)相关，心肌凋亡通路的激活导致右心室纤维化、神经内分泌(包括肾上腺素和血管紧张素通路)激活、右冠状动脉血流下降、肥厚右心室的毛细血管密度减少和心肌能量代谢方式发生改变等均在PAH导致RHF中有一定作用。右心室重构分为2种：适应和适应不良。前者主要表现为向心性，收缩功能和舒张功能尚能维持正常；而后者主要表现为离心性肥厚，收缩功能和舒张功能减低。
2?PAH预后的生物学指标
目前欧洲心脏病学会、美国心脏病学会基金会、美国心脏协会的肺高压指南等采用的生物学指标主要是B型利钠肽。此外研究也显示，一些体现心肌损伤、器官功能异常的指标，如肌钙蛋白、尿酸、胱氨酸等与PAH病情严重程度和预后相关。新的生物学指标仍在研究中，包括涉及内皮细胞、炎症和神经内分泌等方面。
2.1?内皮功能异常和血管损伤与重塑
非对称二甲基精氨酸是一氧化氮合成酶的抑制物，Sanli等在对先天性心脏病患者的研究中发现，合并PAH的患者血浆中非对称二甲基精氨酸显著高于无PAH的患者和健康人。生长分化因子(growth?differentiation?factor，GDF)-15是转化生长因子-β超家族中一员，Nickel等在未经过药物治疗的特发性PAH研究显示，GDF-15升高与血流动力学指标和N末端B型利钠肽(NT-BNP)相关，是不良预后的独立预测指标。有证据显示，PAH中存在血管生成失常的情况。伊马替尼是一种血小板衍生生长因子受体β抑制剂，可以改善PAH。Malhotra等]研究发现，PAH患者血清中内皮糖蛋白和可溶性血管内皮生长因子受体(ET)-1均显著升高，在检测PAH上，内皮糖蛋白较NT-proBNP更为敏感，且为预后的独立预测因子。骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是一种带负电荷的分泌型的磷酸化糖蛋白，参与炎症、血管重塑等过程。研究显示，PAH患者血中OPN显著升高，而且是PAH患者死亡的独立危险因素[。
2.2?炎症指标和氧化应激?
既往研究显示，一些非特异性炎症指标(如C反应蛋白和白介素)在PAH患者中升高，而且与预后相关[6]。新的炎症指标有半乳糖凝集素-3和趋化因子CXC配体等。半乳糖凝集素-3是巨噬细胞在机械或者神经内分泌刺激下分泌的细胞因子。Calvier等在特发性PAH和免疫系统疾病合并PAH患者中测定，发现血半乳糖凝集素-3水平升高，与世界卫生组织(WHO)分级相关。趋化因子CXC配体13在特发性PAH患者的肺血管病变处过度表达，提示趋化因子CXC配体13参与此类患者的肺血管重构，同时血浆中的趋化因子CXC配体13也有升高。除了血的指标，尿中F2-异前列烷(一种氧化应激的标志物)也是特发性PAH患者死亡的独立预测因素，同时可以早期识别家族性PAH的无症状患儿。
2.3?神经内分泌激活?
肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)是一种血管扩张剂和利钠肽，参与血管生成和炎症调节。PAH患者血浆中ADM升高，静脉注射ADM可以显著升高PAH患者的心脏指数，降低肺血管阻力，提示ADM在PAH中可能有重要的作用。近几年研究显示，一些新的指标更有判断预后的价值，如ADM前体肽原(ADM前体)、中段心房利钠肽原(心房利钠肽前体)和肽素(血管加压素前体)和羧基末端前内皮素(endothelin，ET)，更为稳定并能够准确测量。Silva等在PAH患者中测量基线的上述指标，均有明显升高，随访12个月发现羧基末端前ET-1与患者预后相关；而ADM原中段肽和心房利钠肽原中段则与短期预后相关。
3?右心功能的影像学指标
3.1?超声心动图?
超声心动图是评估PAH患者简便、易行的无创检查，但是由于受到操作者、患者声窗、容量负荷以及方法的影响，准确性和重复性较心脏核磁共振(cardiac?magnetic?resonance?imaging，CMRI)差。有一些评价右心室功能的指标与预后明确相关。最常使用的指标是心包积液和三尖瓣环收缩期位移(tricuspid?annular?plane?systolic?excusion，TAPSE)。心包积液是右心室功能不全的体现，与预后不良相关，但是对于仍需界定量的概念。在严重右心室功能不全时，TAPSE容易被高估，故目前的PAH指南中，已经不再采用TAPSE作为监测患者病情和治疗效果的一项指标。右心(右心室和右心房)形态学的参数也与PAH患者病死率相关，包括右心室大小和右房面积大小。此外不同研究显示右心室Tei指数、离心指数、右心室不同步、右心室收缩和舒张期比值、组织多普勒三尖瓣环收缩期峰值速度、右心室游离壁纵向收缩应变峰值等也与PAH预后相关。新的技术如斑点追踪技术评价右心室应变和应变率、右心室自动收缩指数以及三维超声评估右心室容积和射血分数(ejection?fractions，EF)用于PAH患者的预后分析的研究也在进行中。
3.2?CMRI?
CMRI可以显示右心室质量、容积、功能、损伤以及与左心室之间的相互作用，还可以提供灌注、心肌存活和代谢信息，因此可以对评估PAH的右心室功能起到重要作用。CMRI对于右心室容量和质量的测量较超声心动图更准确、重复性更好。右心室功能评价：CMRI可以准确测量右心室每博输出量和右心室EF，体现右心室重构情况，较肺血管阻力更能准确反映PAH患者预后，在药物治疗后尽管肺血管阻力降低，但是如果右心室EF减低，则预后不佳。横向缩短分数综合右心室游离壁和室间隔运动的共同影响，在PAH晚期右心室功能严重受损时还能反映右心室功能的下降。采用新的快速应变编码成像技术可以直接测量右心室局部室壁的运动速度，较右心室EF更为敏感反映PAH患者心室功能的减低，而且与血流动力学指标相关。
右心室结构评价：CMRI能够更好的评估右心室大小。右心室舒张末容积指数增加和左心室舒张末容积指数的减低均与预后不良相关。T1?mapping可以定量细胞外容积(ECV)，该数值较晚期钆增强(LGE)更早的反映心肌纤维化和心功能不全。动物研究显示肺高压时，T1(纵向弛豫时间)和ECV显著升高，并与血流动力学指标相关。对比剂增强：LGE提示有心肌坏死或者纤维化。一些研究显示，PAH患者在右心室与室间隔结合部位出现LGE，与右心室EF和血流动力学指标呈负相关，与右心室扩张与肥厚相关，并且是临床恶化提前的预测因子。
MRI与其他影像学结合可提供更多的有价值信息。正电子发射断层成像(PET)可以在特发性PAH患者中定量右心室血流和代谢情况，糖摄取的改变要早于右心室收缩功能的减低，是右心室功能异常的早期指标，可能可以用于PAH监测和治疗。
4?PAH合并RHF的治疗
目前主要针对降低肺血管阻力和RHF治疗。
4.1?靶向药物治疗?
目前PAH靶向治疗RHF主要针对肺血管异常反应与重构，当PAH早期右心室功能和心排量尚未明显受损时，靶向药物治疗可以减低右心室的功率输出。但对于严重PAH，肺血管阻力的减低可以使心排量增加而平均肺动脉压没有明显下降，因此最终不能减低功率输出。一些动物实验显示，靶向药物对右心室功能的影响：前列环素为中性；西地那非可能有心肌特异作用，因此可以改善右心室功能和重构；目前尚缺乏ET受体拮抗剂的报道。鉴于靶向药物对右心室的影响，在心功能Ⅱ级时治疗能够较严重阶段更有效降低右心室的功率输出。而在疾病晚期，降低同等程度的右心室功率输出则需更大的降低肺血管阻力。因此，此时靶向药物治疗时仍会有部分患者发生RHF的进展。对于合并严重RHF的患者仍应强化靶向治疗，使用序贯或初始联合治疗，可能会减少患者病情恶化风险，减少不良事件发生。同时也需要针对右心室的治疗药物或者方法。
4.2?RHF治疗?
PAH患者的交感神经活性以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)也都有激活，PAH患者接受静脉地高辛后有快速心排量改善和去甲肾上腺素水平降低。RAAS在肺血管重构和收缩中有重要作用，仅有一些小规模的临床研究和动物实验显示，药物干预RAAS可以部分逆转肺血管和心脏重构。虽然目前尚未推荐RAAS阻断剂和β受体阻滞剂用于PAH合并RHF患者，但是鉴于它们在左心衰治疗中的效果，需要前瞻对照研究来进一步验证是否能够改善RHF。PAH合并RHF时同样存在心室不同步，特别是室间隔的异常移位，会损害右心室收缩功能和左心室舒张功能。在PAH合并RHF的动物模型中，提前激动右心室游离壁可以改善右心室收缩功能，减少对左心室舒张的影响[26]。之后在慢性血栓栓塞性肺高压合并RHF的患者中，临时同步化起搏可以改善右心室收缩和左心室舒张充盈，使得每搏量增加10%以上。提示值得在此类患者中进行进一步研究。
右心室功能是决定PAH患者预后的重要因素。目前正在针对发病机制、生物学指标、影像学评估及治疗等多方面进行研究。期待将来PAH的治疗能够以右心室功能为靶点，进一步改善患者的预后。
本文来自中国实用内科杂志年5月第37卷第5期
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