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编辑：刘健
[摘要]目的：分析初次诊断为肺栓塞症的患者，在接受足量且超过3个月的抗凝治疗后发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）的发病率，并评估促使其发生CTEPH的潜在危险因素。方法：采取前瞻性研究方式，通过3年随访，评估初次诊断为肺栓塞的例患者发展成为CTEPH的发病率及危险因素。结果：初次诊断为肺栓塞的例患者发展成为CTEPH的累积发病率，在3个月时为9.20%，6个月为10.40%，1年为11.30%，2年为11.90%，3年为12.90%。发生CTEPH的危险因素包括，从出现肺栓塞症状到接受治疗的时间窗≥1个月（OR=9.），肺栓塞危险程度分层为中危（OR=37.）和重危患者（OR=33.），肺血管分支和小分支存在血栓栓塞（OR=6.），存在与肺栓塞发生相关的危险因素（OR=3.）。结论：真实世界中，肺栓塞患者发生CTEPH的3年累积发病率较高，达12.90%，临床医师需重视。
关键词：肺；慢性血栓栓塞性肺动脉高压；危险因素；累积发病率
急性肺栓塞的诊断标准为，存在肺动脉血流灌注不足、肺动脉分支原位血栓形成，以及远端静脉血栓脱落阻塞肺动脉及其分支。据报道，急性肺栓塞从症状发生到诊断、治疗的溶栓时间窗为14d，而慢性肺栓塞患者从症状发生到诊治的时间则为3个月以上。根据年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology,ESC）指南[1]，肺栓塞严重程度指数（pulmonaryembolismseverityindex，PESI）是预测急性肺栓塞患者早期（住院患者或发生急性肺栓塞30d内）预后的一个重要指标。最近一项包括例肺栓塞患者的研究显示，其发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）的概率为4.8%[2]。年一篇发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，急性肺栓塞继发成为CTEPH的累计发病率，在6个月时为1%，1年为3.1%，2年为3.8%[3]。以往国内外的研究显示，急性肺栓塞发展为CTEPH高压的发病率在0.4%到14.7%[4-5]。然而在真实世界中，初次诊断为肺栓塞的患者通常包括有急性肺栓塞、亚急性肺栓塞和慢性肺栓塞，对于这类患者的CTEPH累积发病率目前尚不明确。
导致发生CTEPH的危险因素与急性肺拴塞的危险因素有所不同。一项研究表明，CTEPH的危险因素包括脑室心房分流术、起搏器感染、脾切除术、非O型血者、抗磷脂抗体综合征、甲状腺替代治疗以及恶性肿瘤病史等[6]；有研究表明，Ⅷ因子水平升高及2种与血栓形成相关的易栓症因子，均与CTEPH的发病有密切联系[7]。国内一项研究显示，存在以下因素可以增加CTEPH的发病风险，即肺动脉收缩压＞50mmHg、肺栓塞中度风险、急性肺栓塞3个月后CT显示阻塞指数超过30%[8]。另外，年龄、特发性肺栓塞、有肺栓塞病史或反复发生肺栓塞、有静脉血栓栓塞病史，也与CTEPH的发生有着密切关系[2-3，9]。然而在真实世界中，初次诊断为肺栓塞的患者，其发生CTEPH的危险因素目前尚不清楚。
本研究旨在了解初次诊断为肺栓塞的患者，在接受有效且超过3个月的抗凝治疗之后，最终发展成为CTEPH的发病率，以及导致其可能发展为CTEPH的危险因素。
资料与方法
一、资料
本研究入组的例肺栓塞患者均来自空军医院（例）和医院（53例）。所有入组的患者均按照标准诊断流程，初次确诊为肺栓塞（包括急性、亚急性以及慢性患者），且之前没有肺栓塞和静脉血栓病史，并通过心超检查，排除存在右心室肥厚及功能障碍者，包括右心室肥厚、右心室扩大、舒张末期心室内径比值增加（参考界值为0.9或1.0）、右心室运动功能障碍、三尖瓣反流速率增加；在CT血管造影（心脏四腔）检查中，右心室功能障碍评判标准为舒张末期心室内径比值增加（比值超过0.9或1.0）。同时排除已经疑诊为CTEPH的患者及拒绝参与研究者。医院、医院伦理委员会批准，相关研究得到患者的知情同意。
二、方法
1.诊断标准：急性肺栓塞从症状发生到诊断再到治疗的溶栓时间窗为14d。根据年ESC指南[1]提示，肺栓塞严重程度指数（pulmonaryembolismseverityindex，PESI）是用来预测急性肺栓塞患者早期（住院患者或者发生急性肺栓塞30d内）预后的一个重要指标。达到PESI分类的Ⅲ～V级提示患者30d内有很高的死亡风险；简化PESI评分≥1分提示有很高的30d死亡率。因此，本研究把急性肺栓塞患者从有症状发生到诊断再到治疗的时间设定为30d；根据年ESC的指南，亚急性肺栓塞患者从有症状发生到诊断再到治疗的时间设定为3个月[1]。对于慢性肺栓塞患者从症状发生到诊断到治疗，本研究设定的时间为3个月以上[1]。CTEPH是一类因肺动脉内血栓栓塞未及时溶解导致相应肺血管闭塞或狭窄所引起的衰竭性疾病。CTEPH的诊断是基于以下标准，即在经过至少3个月的有效抗凝治疗之后，肺动脉平均压≥25mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg；或在肺灌注扫描中显示至少有一片灌注缺陷，或在CT血管造影和传统的肺
动造影检查中发现有肺动脉阻塞。
2.治疗情况：根据年ESC的肺栓塞的指南，本研究将肺栓塞严重程度分为轻、中、重三类[1]。初次诊断为PTE的患者，依据不同的分类标准，接受的初始治疗也不相同。重度肺栓塞患者的初始治疗方法为溶栓治疗，而中、轻度肺栓塞患者主要接受的是低分子肝素治疗。对于有高出血风险的患者，本研究采用肺动脉血栓切除术和腔静脉滤器植入术，仅对于那些出血风险较小的患者，考虑采用低分子量肝素治疗。华法林作为口服抗凝药物，通常在治疗第1周与低分子量肝素联合应用，对存在危险因素的患者通常至少用3个月；对于那些不明原因或不能排除肺栓塞危险因素的患者，一般给予长期抗凝治疗。治疗之初，在国际标准化比值数值没有达到2~3时，每3日检查1次，之后在治疗的前2周，每周检查1次，以后每个月检查1次。本研究中共有例（95.55%）患者初始治疗为低分子量肝素加华法林抗凝治疗，13例接受溶栓治疗。其中，有2例（0.84%）患者进行了下腔静脉滤器植入术。
3.随访
（1）随访时间和终点：分别在3、6、12个月进行随访，1年之后至少6个月随访一次，随访的总时间为3年。本研究的最少随访时间设定为1年。在随访中死亡的患者，需要详细记录下其死亡原因和死亡时间。所有的研究结果均由一个独立的专家委员会进行评价。
（2）随访流程：随访流程见图1。随访过程中，在口服抗凝药物超过3个月后，于静息或运动状态下出现不明原因呼吸困难的患者，考虑其可能为潜在的CTEPH。予行心超检查，如果患者的三尖瓣反流速率大于2.8m/s，肺部通气灌注扫描、肺CT血管造影确诊存在血栓栓塞，右心导管诊断为肺动脉高压。如果同时满足以下2个诊断标准，确诊为CTEPH。①抗凝治疗的时间超过3个月，肺动脉平均压超过25mmHg，肺动脉楔压正常；②有证据表明存在肺血栓[10]。本研究中疑诊为CTEPH的患者，由专家委员会确认相关数据。CTEPH患者功能障碍的严重程度是根据世界卫生组织对肺动脉高压功能障碍的分类标准来确定[10]。
4.肺栓塞的分类和危险因素：肺栓塞患者的次要危险因素包括近期有外伤史、骨折、外科手术术后、住院治疗史、妊娠、恶性肿瘤活动期、长期制动、长期口服避孕药物或者激素替代治疗；主要危险因素包括抗凝血酶，蛋白酶C、蛋白酶S缺乏；凝血因子异常、Ⅴ因子突变、长期存在狼疮抗凝物和高同型半胱氨酸血症[1]。对于不明原因的患者归为特发性肺肺栓塞[1]。CTEPH的潜在危险因素包括年龄、性别、从PE症状发生到治疗的时间窗、肺栓塞危险程度分层、血栓栓塞部位以及与肺栓塞发生相关的危险因素。在研究中，对怀疑为PE复发的患者进行客观评价。
5.统计学处理：本研究采用K-M的研究方法，评估初诊PE患者的CTEPH发病率。对于入组患者发生CTEPH的潜在危险因素，本研究用单因素logitic回归模型进行分析；对P值小于0.05的单因。
结果
本研究根据相关的纳入和排除标准，共入组例（例来自空军医院，53例来自医院）初次诊断为PE的患者（见表1），并进行长期随访，最长随访时间为5年，中途没有失访患者。
一、肺栓塞患者临床特征
例肺栓塞患者（例急性PE，86例亚急性PTE，49例慢性PTE）中，有例（58.9%）存在1个以上肺栓塞主要危险因素，有例患者
（41.1%）没有肺栓塞主要危险因素（见表1）。PE患者的平均年龄为（57.29±13.43）岁，例（46.55%）为女性患者，例为吸烟者（45.59%）。例（77.05%）为深静脉血栓并发症患者，13（4.45%）例为接受初始溶栓治疗的患者。
二、肺栓塞发生的危险因素
有肺栓塞主要危险因素的患者与没有肺栓塞主要危险因素的患者间的临床治疗等均无统计学差异（见表1）。所有患者的肺栓塞主要和次要危险因素见表2。入组患者中，高同型半胱氨酸血症是最常见的肺栓塞主要危险因素，随访中52.14%的肺栓塞患者都伴有高同型半胱氨酸血症；其他主要危险因素包括Ⅷ因子升高（27.22%）、Ⅴ因子升高（22.82%）、蛋白酶C缺乏（20.43%）、蛋白酶S缺乏（20.83%）、抗凝血酶缺乏（18.79%）、Ⅻ因子缺乏（18.78%）、抗心磷脂抗体阳性（11.86%）（见表2）。初治肺栓塞患者的性别构成比，男性（54.45%）要高于女性（46.55%）。吸烟是最常见的次要危险因素，45.89%的肺栓塞患者都有吸烟史；其他次要危险因素包括BMI指数≥25（35.96%）、慢性心血管疾病（29.45%）、高血脂（23.63%）、下肢静脉曲张（21.33%）、慢性肺病史（22.26%）、骨折后固定（17.81%）、血液病史（16.44%）、传染病史（13.70%）、外科手术史（23.29%）、恶性肿瘤活动期以及放化疗中（17.81%）（见表2）。
三、CTEPH的累积发病率（见图2）
在随访的例患者中，有20例（6.28%）患者死亡；2例（0.84%）患者死于溶栓治疗，12例（3.77%）死于肺癌以及其他恶性疾病，4例（1.26%）死于重症肺炎，2例患者死于CTEPH压所致的右心衰竭。
随访中有3例患者（1.26%）反复发生肺栓塞。初次诊断为肺栓塞患者在随访过程中的CTEPH发生率，3个月时为9.20%，6个月为10.40%，1年为11.30%，2年为11.90%，3年为12.90%（见图2）。34例发生了CTEPH的患者中，有85.3%（29/34）是由亚急性和慢性肺栓塞患者发展而来，只有14.7%（5/34）是由急性肺栓塞患。
四、CTEPH的危险因素
本研究34例确诊为CTEPH的患者中，有32医院，2例来自医院，30例患者存在一个以上的主要危险因素，只有4例患者没有主要
危险因素（见表3）。有CTEPH症状的患者平均年龄为（54.44±14.04）岁，21例患者为女性（61.76%），20例患者（58.82%）合并有深静脉血栓，从肺栓塞症状发生到治疗的平均时间为（12.51±13.53）个月（见表3）。有CTEPH主要危险因素的患者与没有CTEPH危险因素的患者间的临床资料没有统计学差异（见表3）。在单因素变量分析模型中，女性患者、肺栓塞从症状发生到诊断的时间窗≥1个月、存在肺栓塞中到重度危险因素、肺动脉分支及亚分支有血栓存在、高同型半胱氨酸血症及存在发生肺栓塞的主要危险因素，这些都是发生CTEPH的高危因素（见表4）。在多因素变量分析模型中（见表5），CTEPH危险因素包括从发生肺栓塞症状到接受治疗的时间窗≥1个月（OR=9.），肺栓塞中度危险因素（OR=37.）和重度危险因素（OR=33.），肺动脉分支和小分支有血栓栓塞（OR=6.），以及与肺栓塞相关的主要危险因素（OR=3.）。
讨论
一、CTEPH发病情况
CTEPH属于临床罕见病，根据流行病学统计结果，CTEPH的年发病率为()/[11]。但对于急性肺栓塞所引起的CTEPH，其发病率在不同的研究报道中结果不一样[12-16]。本研究中，肺栓塞后的CTEPH发病率比目前已有的报道要高很多，原因可能是，先前报道CTEPH的发病率仅针对急性肺栓塞，但在真实世界中，初次诊断为肺栓塞的患者并非都是急性肺栓塞患者，这些患者通常包含急性肺栓塞、亚急性肺栓塞或慢性肺栓塞。在本研究随访中发现,亚急性、慢性肺栓塞患者（共例，其中有29例发展为CTEPH）相比于急性肺栓塞患者（例，其中有5例发展为CTEPH）更容易发展成为CTEPH。在本研究中，CTEPH患者从出现肺栓塞症状到治疗的平均时间窗（13.29±13.58）个月（见表3）。根据影像学检查和病史回顾，本研究随访的34例CTEPH患者中，有85.3%是由亚急性和慢性肺栓塞患者发展而来，只有14.7%是由急性肺栓塞患者发展而来。
二、CTEPH发生的危险因素
许多研究表明，CTEPH患者主要是由于静脉血栓栓塞所引起，异常的血管重构可以导致大血管及小血管阻塞[17]；发生CTEPH的危险因素与肺栓塞有所不同[18]，在不同的研究中也存在差异[19-21]；在不同研究中危险因素的不同主要是由于患者个体间存在差异，治疗方案以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压所采取的诊断标准不同。
肺栓塞的发生与各种先天和后天危险因素有着密切的关系。在本研究中，肺栓塞的发生与各种血液高凝状态有关，如蛋白C（20.43%）、蛋白S（20.83%）、抗凝血酶（18.79%）缺陷以及Ⅷ因子升高（27.22%）。在本研究患者中，有52.14%的患者有高同型半胱氨酸血症，88.2%的CTEPH患者存在肺栓塞主要危险因素。单因素分析表明，高同型半胱氨酸血症与CTEPH的发生间有统计学相关性，但多因素分析未发现阳性结果。高同型半胱氨酸血症是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风等心脑血管疾病，其发生与甲硫氨酸代谢障碍有关。但根据目前的结果，尚不能证明其是CTEPH的危险因素，产生这一结果有可能与样本量限制相关，有待进一步研究明确。
本研究中，肺栓塞从出现症状开始到治疗的时间窗如果≥1个月，那么其发生CTEPH的风险将升高。29例（85.3%）发生CTEPH的患者，发生肺栓塞后其治疗时间延迟了超过1个月；另一方面，在未发生CTEPH患者组中，延迟治疗的患者比例较少（41.1%）(见表4)。这些表明，急性肺栓塞往往诊断不及时，且缺乏有效的治疗，而对急性肺栓塞患者早诊断、早治疗，可以明显降低其CTEPH发病率。
本研究发现，肺动脉分支及小分支存在原位血栓可以增加CTEPH的发生风险，这可能是由于诊断和治疗不及时，从而造成肺血管远端栓塞。本研究患者中存在中重度肺栓塞的危险因素，可能增加其发生CTEPH的风险。存在肺栓塞发生有关的主要危险因素，也是CTEPH的一个主要的发病危险因素。
三、本研究启示
本研究结果可以在今后的临床工作中为肺栓塞患者带来一些新的诊疗策略。首先，初次诊断为肺栓塞的患者，其通常合并有急性肺栓塞亚急性肺栓塞，或慢性肺栓塞，且慢性肺栓塞患者最易发展成为CTEPH。因此，提高急性肺栓塞的诊疗技术，及时提供有效的治疗，可以降低CTEPH的发病率。其次，对于肺动脉分支及小分支存在血栓栓塞的患者，进行长期、合理的抗凝治疗并密切随访，可以有效预防继发性肺动脉高压的发生。对于这类肺栓塞患者，需要注意预防远端肺血管栓塞。最后，对于那些存在肺栓塞中重度危险因素和存在发生肺栓塞主要危险因素的患者，进行密切随访，并提高对CTEPH的诊疗意识，在CTEPH早期诊断中有着重要的临床意义。
总结
总而言之，CTEPH是初次诊断为肺栓塞的患者（合并急性、亚急性以及慢性肺栓塞）最常见也是最严重的并发症。在本研究中，肺栓塞患者从症状发生到接受治疗的时间窗≥1个月，肺栓塞危险程度分层为中危和高危的患者，肺动脉分支以及小分支有血栓栓塞，存在发生肺栓塞的主要危险因素，这些都是发生CTEPH的危险因素。提高急性肺栓塞的诊疗技术，提供合理的长期抗凝治疗及密切随访，这些都可以降低CTEPH的发病率。
[注]更多信息和参考文献均略，需要者请与编辑联系。
作者简介：
魏晓敏1，张媛媛1，董樑1，夏敬文1，龚益1,2，喻永平3，李圣青1
（1.医院呼吸与危重症医学科，上海；2.医院
北院呼吸科，上海；3.医院呼吸内科，陕西西安）
（本论文刊载于：诊断学理论与实践年第18卷第一期通信作者：李圣青E-mail:shengqingli
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