治疗
目前PAH治疗策略分为3个主要的步骤：
1,初始治疗包括一般治疗（体力活动以及专业指导下的康复训炼，怀孕、计划生育以及绝经后的激素治疗，择期外科手术，预防感染，社会心理支持，治疗配合性，遗传咨询和旅行等），支持治疗（吸氧，口服抗凝药，利尿剂和地高辛），转诊肺高压专家中心，行急性血管扩张试验以明确是否有CCB治疗的适应症。
2.第二步包括高剂量的CCB治疗（仅对于血管扩张试验阳性的患者），根据患者预后危险程度和推荐等级、证据水平选择已批准的PAH靶向药物。
3.第三步与初始治疗策略反应相关。如果治疗反应不佳，推荐使用联合用药和肺移植。
支持治疗的推荐
推荐
推荐等级
证据水平
有心衰和水钠蓄留的PAH患者
I
C
动脉血压持续小于60mmHg予以持续的吸氧
I
C
IPAH，HPAH和减肥药所致的PAH予以口服抗凝治疗
IIb
C
PAH患者纠正贫血和/或缺铁状态
IIb
C
不推荐PAH患者使用ACEI，B阻滞剂，伊伐布雷定，除非合并高血压冠心病左心衰
III
C
特殊的药物治疗
1，钙通道阻滞
血管平滑肌细胞肥大，增生，血管收缩参与特发性肺动脉高压的发病机制，但是仅有一小部分急性肺血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者从钙离子通道阻滞剂治疗中受益。
最常用的钙离子通道阻滞剂主要是硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平，尤其是前两种药。钙离子通道阻滞剂的选择基于患者的心率基线。相对心动过缓的患者宜选用硝苯地平和氨氯地平，而相对心动过速的患者宜选用地尔硫卓。这些药物用来治疗特发性肺动脉高压的日常用量相对较高，硝苯地平～mg，地尔硫卓～mg，氨氯地平20mg。建议患者使用时从低剂量开始，硝苯地平缓释片30mgbid，地尔硫卓60mgtid，氨氯地平2.5mgqd，然后缓慢增至最大耐受剂量。限制剂量增加的主要因素有低血压，下肢周围水肿。急性肺血管试验阳性的特发性肺动脉高压患者使用钙离子阻断剂治疗3～4月时应密切随访药物治疗的安全性及有效性，包括复查右心导管等。
在心功能I级及心功能II级的肺动脉高压患者，如果用药后患者症状无明显改善，亦未有显著血流动力学的改善，应加用其他治疗。
未进行急性肺血管扩张试验的患者以及肺血管扩张试验阴性的患者不应使用钙通道阻滞剂治疗，因为会出现许多副作用（如低血压，晕厥及右心衰）。肺血管扩张试验不能预测结缔组织疾病，HIV，门肺脉高压（PoPD）和PVOD病所致肺动脉高压患者长期使用钙离子通道阻滞剂的有效性。
2，内皮素受体拮抗剂
,肺动脉高压患者的血浆及肺组织中内皮素系统活性增高。尽管不清楚内皮素-1受体增高是肺动脉高压的原因还是结果，但这些数据支持内皮素系统在肺动脉高压的发病机制中起显著作用。内皮素-1通过结合肺动脉血管平滑肌细胞上的不同的受体亚型内皮素受体-A和内皮素受体-B，发挥缩血管及促有丝分裂作用。内皮素受体-B也出现在内皮细胞上，它们活化血管扩张因子和抗增殖物质如NO和前列环素的释放对抗内皮素-1的作用。
安立生坦
是一种非磺胺类、丙酸类选择性的内皮素受-A拮抗剂。已评估于初步研究和两个大的随机对比临床研究（ARIES1and2）。研究显示它可以改善IPAH以及CTD，HIV相关的肺动脉高压患者症状和运动耐量和血流动力学指标，延缓临床恶化的时间。安立生坦已被批准用于WHO功能II及III级的患者。现在推荐的剂量是一天一次，每次5mg初始剂量，耐受后可改为一天一次每次10mg。肝功能异常的发生率为0.8-3%，在美国FDA未要求每月检测肝功能。口服该药物引起外周水肿有一定的发生率。
波生坦
波生坦是一种口服起效双重内皮素受体-A和内皮素受体-B拮抗剂，是首个合成的ERA类药物。波生坦已用于六个随机对照试验（STUDY-，BREATHE-1，BREATHE-2，BREATHE-5和EARLY，COMPASS2）肺动脉高压患者（特发性，结缔组织相关性和艾森曼格综合症）。这些临床试验表明波生坦可以提高运动耐量、功能分级、血流动力学、多普勒参数和临床恶化的时间。波生坦治疗剂量从一天两次每次62.5mg，四周后增至一天两次每次mg。10%的受试者会发生肝转氨酶增高，且与剂量相关，减量或停药后可逆转。因此，服用波生坦的患者应每月检查肝功能。
马西替坦（macitentan）
为一种口服的内皮素受体双重拮抗剂，马西替坦是继波生坦、安立生坦上市的第三个内皮素受体拮抗剂，在以临床事件为终点的第一个PAH的RCT试验中，例PAH患者分成安慰剂组、3mg马西替坦组、10mg马西替坦组，以死亡或恶性事件（如房间隔造口术、肺移植、六分钟步行距离下降15%）为主要临床终点，马西替坦明显的减少PAH患者的致残率和致死率，同时增加患者的运动能力，并且发现既往无论患者过去是否进行了治疗均有效，该药没有肝毒性，研究发现在4.3%的接受10mg马西替坦患者血红蛋白下降8g/dl。
3，5-型磷酸二酯酶抑制剂及鸟苷酸环化酶激动剂
5-型磷酸二酯酶（cGMP降解酶）抑制剂通过NO/cGMP通路扩张血管。由于肺血管系统表达大量的5-型磷酸二酯酶，5-型磷酸二酯酶抑制剂抑制cGMP的降解。此外，5-型磷酸二酯酶抑制剂还发挥抗增殖作用。西地那非、他达拉非、伐地那非这三种被批准用于勃起功能障碍的5-型磷酸二酯酶抑制剂分别在服用后60，75-90和40-45分钟产生最强肺血管扩张效能。
西地那非西地那非是一种口服强效选择性5-型磷酸二酯酶峰抑制剂。四个RCT试验显示西地那非可提高肺动脉高压活动耐量、改善症状和血流动力学指标。目前的批准剂量是20mgtid，西地那非副作用大多为轻中度，且与扩张血管相关（头痛、脸红、鼻出血）。
他达拉非每日服用一次的选择性5-型磷酸二酯酶抑制剂，现在批准治疗勃起功能障碍。一项每天一次服用2.5，10，20，或40mg他达拉非（53%患者应用了波生坦）的肺动脉高压患者的随机临床试验显示了其在最大剂量时活动耐量、症状、血流动力学和临床恶化时间方面具有良好效果。疗效具有持久性。副作用与西地那非相似。
伐地他非
是每日二次的PDE-5i，一项RCT显示伐地拉菲5mgBID，可明显改善运动耐量，血流动力学指标以及临床恶化的时间。副作用与西地那非相似。
利奥西胍（Riociguat）
PDE-5i是增强NO-cGMP通路，延缓cGMP降解。而sGC激动剂是增强cGMP生成。临床前研究显示sGC激动剂在PAH动物模型中有抗增殖和抗重塑的特性。
一项RCT研究观察了PAH患者（44%和6%已接收ERAs或前列环素类药物治疗）服用利奥西呱2.5mgTID后患者的运动耐量，血流动力学指标，WHO-FC分级均可改善以及延长临床恶化时间。最常见的副作用是晕厥。联用PDE-5i和利奥西呱为禁忌，主要由于低血压或其他的相关副作用。
4，类前列腺素类
前列环素主要有内皮细胞产生，可以引起血管床的血管舒张。这类化合物是内源性血小板聚集的最强抑制剂，同时具有细胞保护及抗增殖作用。肺动脉高压患者体内前列环素代谢途径失调，主要表现在肺动脉前列环素合酶合成表达及尿中前列环素代谢物减少。随着前列环素类似物稳定合成，这些类似物具有不同药代谢动力特点，但却有类似药效，前列环素类似物在临床上越来越广泛用于治疗肺动脉高压。
贝前列素是第一个化学合成口服有效的前列环素类似物。欧洲一项随机对照研究及随后在美国进行的另一项研究显示其可改善患者的运动耐力，可惜试验只维持了3-6月，未发现血流动力学改善和长期临床事件的改善。最常见的不良事件是头痛，颜面潮红，颌骨疼痛及腹泻。
依前列醇依前列醇（合成前列环素）是一种稳定的冷冻干燥制剂，需碱性溶液溶解后静脉注射。依前列醇的半衰期很短（3～5min），在室温下可保存8h。因此需持续输液泵静脉给药。三项开放性特发性肺动脉高压及硬皮病相关性肺动脉高压的随机对照试验已证实了依前列醇持续静脉给药的有效性。依前列醇可明显改善患者的症状，运动耐力，血流动力学，3项RCT的荟萃分析发现依前列醇减少70%的死亡风险。长期持续使用依前列醇的有效性在特发性肺动脉高压，其他相关性肺动脉高压以及非手术性慢性血栓栓塞性肺动脉高压中亦得到证实。
依前列醇治疗的初始剂量为2～4ng/kg/min，如无副作用（如面红，头痛，腹泻，腿痛），可逐渐增加剂量，由于个体差异，大多数患者维持在20～40ng/kg/min。
严重的不良事件包括输液泵故障，局部感染，导管阻塞和脓毒血症。近期，指南提出应注意预防中心静脉导管引起的血源性感染。应避免突然停药，在一些患者，突然停药易致反弹性肺动脉血压升高，并出现全身症状恶化，甚至死亡。
伊洛前列素
伊洛前列素是一个化学稳定的前列腺素类似物，可静脉，口服及雾化吸入。吸入治疗肺动脉高压理论上是选择性针对肺循环系统治疗。一项随机对照试验(AIR)研究PAH以及CETPH患者每日吸入伊洛前列素（6～9次，2.5～5ug/吸，平均每日30ug）与吸入安慰剂，来评估吸入伊洛前列素的疗效。研究显示吸入伊洛前列素的患者运动耐力，症状，PVR，临床状态明显改善。另一项随机对照实验（STEP）研究60例已使用波生坦治疗的受试者加用吸入伊洛前列素与加用安慰剂对比，波生坦联合吸入伊洛前列素治疗的患者活动耐力明显增加。吸入伊洛前列素有较好的耐受性，常见的副作用包括面红，颌骨疼痛。持续静注伊洛前列素对于部分慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者与依前列醇是同样有效的。尚未有试验评估口服伊洛前列素制剂治疗肺动脉高压的疗效。
曲前列地尔Treprostinil
Treprostinil是一个依前列醇的三环类联苯胺类似物，室温下化学稳定性好，因此该药既可静脉注射，也可皮下注射。Treprostinil可通过微量输液泵及细小的皮下导管进行皮下给药。一项关于treprostinil皮下给药的随机对照试验显示treprostinil可明显改善患者的活动耐力，血流动力学及症状。基线状态差和能耐受13.8ng/kg/min以上剂量的患者，获得了最佳活动耐力改善。注射部位疼痛是treprostinil最常见的副反应，8%的患者因此停药，也限制部分患者剂量的增加[]。Treprostinil皮下注射治疗的初始剂量为1～2ng/kg/min，在不引起注射局部部位疼痛，面色潮红，头痛等副作用的情况下逐渐增加剂量。由于个体差异，大多数患者维持在20～80ng/kg/min。
一项RCT研究发现吸入treprostinil在口服波生坦或西地拉非的PAH患者可增加6MWD（12-20米），并改善NT-proBNP以及生活质量。
在二个RCT研究中发现在波生坦和/或西地拉非的基础上口服treprostinil发现初级终点6MWD并未达到统计学意义。一项研究发现在未治疗的PAH患者可提高6MWD（17-26米）
接受皮下注射单药治疗的患者[]，15%可明显提高生存率。另一项长期开放性研究[]通过平均26月的随访发现，特发性肺动脉高压及慢性血栓栓塞性肺动脉高压皮下注射treprostinil治疗，可持续改善患者的运动耐力及症状。美国最近已证实Treprostinil也可静脉注射治疗肺动脉高压患者：治疗效果与依前列醇相似，但需要增加2～3倍的剂量[,]。但是，Treprostinil可48小时更换贮药器，与依前列醇需要12小时相比，给患者带来便利。一个关于已使用波生坦或磷酸二酯酶抑制剂的患者合并使用吸入性treprostinil的III期注册研究（TRIUMPH）近期已完成。初步的结果显示患者的运动耐力有明显改善[]。口服药物疗效研究正在进行。
Selexipag
是第一款选择性口服IP环前列腺素受体激动剂，尽管selexipag和其代谢物与内源性前列环素有类似作用(IP受体激动)，它们的具有不同药理性的完全不同结构的化学物。一项PAH的初步RCT，对象为曾接受ERA和/或PDE-5i治疗PAH患者，Selexipag治疗17周后降低肺血管阻力，3期临床RCT共病人以事件为终点，结果显示单独Selexipig或联合治疗减少39%的致残率致死率的符合终点事件（包括全因死亡，PAH因恶化再住院，肺移植，房间隔造瘘等）。
根据WHO功能分级选择PAH（第一类PH）单药治疗的推荐
治疗
推荐类别和分级
WHO-FCII
WHO-FCIII
WHO-FCIV
钙通道阻滞剂
I
C
I
C
-
-
内皮素受体拮抗剂
安立生坦
I
A
I
A
IIb
C
波生坦
I
A
I
A
IIb
C
马西替坦
I
B
I
B
IIb
C
5型磷酸二酯酶抑制剂
西地拉非
I
A
I
A
IIb
C
他达拉非
I
B
I
B
IIb
C
伐地拉非
IIb
B
IIb
B
IIb
C
鸟苷酸环化酶抑制剂
利奥西呱
I
B
I
B
IIb
C
类前列环素药物
依前列醇
静脉
I
A
I
A
伊洛前列素
吸入
I
B
IIb
C
静脉
IIa
C
IIb
C
曲前列地尔
皮下
I
BC
IIb
C
吸入
I
B
IIb
C
静脉
IIa
C
IIb
C
口服
IIb
B
贝前列素
IIb
B
IP受体激动剂
Selexipag
I
B
I
B
基于WHO心功能分级的PAH药物联合治疗的方案
治疗a方案
推荐级别--证据水平
WHO-FCI
WHO-FCII
WHO-FCIV
安立生坦+他达拉非
I
B
I
B
IIb
C
其他ERA+PDE-5i
IIa
IIa
C
IIb
C
波生坦+西地拉非+静脉依前列醇
-
-
IIa
C
IIa
C
波生坦++静脉依前列醇
-
-
IIa
C
IIa
C
其他ERA或PDE-5i+皮下曲前列地尔
IIb
C
IIb
C
其他ERA或PDE-5i+其他静脉类前列环素药物
IIb
C
IIb
C
基于WHO心功能分级的PAH序贯药物联合治疗的方案
治疗
推荐级别-证据水平
WHO-FCII
WHO-FCIII
WHO-FCIV
马西替坦与西地拉非
I
B
I
B
IIa
C
利奥西呱与波生坦
I
B
I
B
IIa
C
Selexipag加ERA和/或PDE-5i
I
B
I
B
IIa
C
西地拉非加依偌前列素
-
-
I
B
IIa
B
曲前列地尔吸入加西地拉非或波生坦
IIa
B
IIa
B
IIa
他达拉非加波生坦
IIa
C
IIa
C
IIa
利奥西呱加西地拉非或其他PDE-5i
III
B
III
B
III
B
只列出IIIa推荐的组合。
（未完待续）
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