疾病简介
先天性中枢性换气不足症主要影响患者的呼吸及自律神经调节功能，患者因中枢神经系统而非呼吸系统的缺陷，导致呼吸较浅(尤其在夜间睡觉时)、换气不足，进而缺氧、血中二氧化碳浓度增加。一般来说，自律神经系统在遇到这种情况时会刺激人体做较深层的呼吸或让人甦醒，但先天性中枢性换气不足症候群患者无法做此反应，因此需依靠呼吸器来辅助呼吸，或藉助横膈节律器(diaphragmpacemaker)来启动正常的呼吸模式。有些患者只在夜间依靠这类辅助器，有些患者则需24小时使用。
先天性中枢性换气不足症候群的症状通常在出生后不久就会出现，宝宝睡著时因换气不足导致血中缺氧而发绀，病况较轻微的患者有可能较晚才被诊断。除了肺泡换气不足，患者在运动或变换姿势时也可能有心律和血压调节问题；控制消化道的神经亦可能出现异常，导致严重便秘、肠道阻塞及肠道逐渐扩大、增生、变厚(先天性巨结肠症；Hirschsprungdisease)；患者患神经母细胞瘤(neuroblastoma)、神经节细胞瘤(ganglioneuroma)、神经节神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma)的风险亦增加；有些患者可能有学习困难的问题，或有其他神经科问题，若在治疗成效不彰导致血氧不足时情况会更严重。先天性中枢性换气不足症候群也可能导致眼科问题，或导致患者对疼痛的知觉能力变差、体温较低，有些患者也可能偶尔会大量流汗。典型的外观特徵包括：看起来短而宽且较不立体的国字脸型、前额高而扁、人中较深、嘴角下垂等，通常在病童较为明显。预期寿命和认知障碍的程度取决于疾病的严重程度、诊断时间及治疗成效，病况严重程度因人而异，即早诊断并接受治疗预后通常较好。
发生率
先天性中枢性换气不足症候群相当罕见，曾有研究论文估计每20万名活产新生儿中有一例个案，目前全球仅有约一千名患者。但临床上相信实际发生率可能较高，有些婴儿猝死症或新生儿不明原因死亡可能与此症有关，只是未被诊断出来。
病因学
目前已知与先天性中枢性换气不足症候群相关的基因为PHOX2B(paired-likehomeobox2B)，此基因位于人类第4对染色体短臂上4p12位置，与胚胎细胞早期的生长分化有关，尤其影响自律神经系统。PHOX2B基因的突变，将导致神经脊细胞发育成自律神经系统这个过程中的调控出现异常，使呼吸调节和其他的一些身体机制发生问题，患者因而出现相关症状。
遗传模式
先天性中枢性换气不足症候群的遗传模式为常染色体显性遗传，细胞中成对染色体上的PHOX2B基因，只要其中一个副本发生突变就会致病，患者有50%的机率将突变基因遗传给下一代。九成以上的患者，此突变是偶发的，并非来自遗传，家中通常没有先天性中枢性换气不足症候群病史。大约5～10%的个案是遗传自带有体细胞镶嵌型突变的父亲或母亲，带有镶嵌型突变者，只有某些细胞中的PHOX2B基因发生突变，某些则无，也就是这些带因的父母未必会出现症状而受诊断，此情况遗传给下一代的机率低于50%。
以往只有少数个案是遗传自父亲或母亲，但由于现今治疗技术的进步，已有愈来愈多患者可顺利长大成人，甚至养育下一代，可预期这类个案的比例将增加，遗传谘询也变得格外重要。PHOX2B基因的突变点位若已找到，病童的父母须接受相同突变点位的基因检测，釐清晚发型的风险；家中有罹病风险的胎儿，则可进行产前或孕前基因检测，期能即早针对所需医疗处置进行规划。
临床特征
患先天性中枢性换气不足症候群的新生儿，通常出生不久即会出现发绀、窒息、心跳呼吸停止等症状；成长至幼童、儿童或成人时才出现较轻微症状，满月之后才诊断出来的个案，定义为晚发型(later-onsetcongenitalcentralhypoventilationsyndrome,LO-CCHS)，较为罕见。患者的典型症状包括：
-换气不足、呼吸频率单调、睡眠时呼吸较浅，或清醒及睡眠时呼吸皆浅；
-自律神经失调；
-有些患者会因为神经脊衍生构造发育改变或神经脊源(neuralcrestorigin)出现肿瘤，而有先天性巨结肠症或神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经母细胞瘤等问题。
晚发型患者的症状通常为夜间肺泡换气不足及轻度自律神经失调。患者换气不足的程度因人而异，虽然大部分的病童在清醒时可充分换气，但仍有约15%的病童在清醒时须仰赖呼吸器的支持。此外，由于患者无法对高碳酸血症(hypercapnia)及低血氧(hypoxemia)做出反应，在生病或运动等需要较平时大量换气的情况下，可能无法适时提高呼吸效率。
先天性中枢性换气不足症候群也可能导致眼科问题，如瞳孔对光的反应变差或丧失、斜视、瞳孔大小不均(anisocoria)或内聚力不足(convergenceinsufficiency)。随著病程发展，可能出现发展迟缓或右心衰竭。此症如未即早诊断，可能因长期换气不足及缺氧而引发后遗症，如癫痫或认知障碍。体温不稳定、心律不整、食道功能异常(esophagealdysmotility)、不适感或焦躁等异常感觉也可见于此症患者。
诊断
临床特征：患者有肺泡换气不足、自律神经失调的症状，但无原发性肺部、心脏、神经肌肉、代谢性疾病，或可引起相关症状之脑干损伤。
基因检测确认带有PHOX2B基因突变。
鉴别诊断：
–胸部x光、电脑断层扫描(CT)、肺功能检查：排除原发性肺部疾病。
–核磁共振检查(MRI)：排除颅内病变。
–代谢疾病筛检及肌肉切片：排除代谢性疾病。
治疗
一、呼吸处置原则
先天性中枢性换气不足症候群患者需使用呼吸器，而罹患此症的婴儿因生理时钟紊乱及呼吸系统尚未成熟，需连续性的换气支持，不能只给氧气或呼吸刺激剂。此外，患者可能需行气切造口术(tracheostomy)创造人工气道，来满足其换气需求；大一点的病童则可运用非侵入性的方式治疗。常见之治疗及处理原则如下：
1.正压呼吸器(positivepressureventilation)：以双气压型(bilevelpressure)为佳，在患者睡眠时或清醒时提供足够的换气量，以维持患者的生活品质，或提升病童在校表现及休閒活动能力。患者有连续性换气需求时，透过气切使用正压呼吸器是最有效的治疗方式，此法的缺点在于需长期由受过相关训练之照护者看护，且可能因拔除气切管、感染等因素而有致死风险，语言发展也将延迟；优点在于患者可免去戴氧气面罩之困扰，可使用居家携带型呼吸器。非侵袭性正压呼吸器(noninvasivepositivepressureventilation,NIPPV)则是经由鼻腔、面罩来满足患者的换气需求，此法对许多病童(特别是只在夜间睡眠时有换气需求的患者)而言是一良好的治疗选择，但不适用于需高压治疗、需连续性换气治疗或无法配合使用面罩的患者。
2.横膈节律器(diaphragmaticpacing)：利用装有电池的体外传输器，以电刺激膈神经，使病童能靠自己呼吸。于双侧膈神经以手术植入电极及横膈节律接收器的效果尤佳，通常在术后4～6週开始调节患者的呼吸，数个月后达到一般人的呼吸频率。患者可透过机器自行调整使用，一天可使用约12～15小时。使用横膈节律器的风险及併发症包括：设备故障、感染、膈神经纤维化或膈神经紧绷；上呼吸道肌肉收缩与呼吸调节不同步，亦可能导致阻塞性呼吸中止。
只在夜间睡眠时需依靠呼吸器之患者可使用居家型呼吸器；需24小时使用呼吸器但不需卧床的病童，或只在夜间睡眠时需依靠呼吸器之患者，亦可考虑进行横膈膜电刺激手术。在夜间睡眠时需依靠呼吸器且年纪较大可配合治疗的病童，可考虑面罩换气(maskventilation)或负压通气(现已少用)的治疗方式，但由于面罩换气并非稳定的维生治疗方式，可能有低血氧及神经认知功能受损之风险，患病的婴儿或幼童并不建议以面罩换气为主要治疗方式。
二、一般处置原则(generalconsiderations)
患者需避免使用中枢神经系统抑制剂，如鸭片类止痛药(opiates)、苯二氮平类安眠镇静药物(benzodiazepines,BZD)。导致代谢性硷中毒的病症会降低呼吸驱动力(respiratorydrive)，需积极治疗。置身高海拔、搭机旅游、潜泳、肺炎等状况均会增加患者缺氧的风险，患者与家属应就医谘询，了解从事这些活动可能导致的危险。病童有较高的风险，因呼吸道疾病导致呼吸代偿机能减退，故应每年接种季节性流感疫苗，且需避免暴露在二手淤环境中。许多病童无法适当因应这些复杂病症所带来的困扰，需专业的心理社会支持。
如须接受麻醉，应特别注意所需之换气支持程度。麻醉时可能需要更多的换气支持，且尽可能选择半衰期最短的药物，或选择局部麻醉为佳。在严密的监控下，大部分的病童可接受一般麻醉。
若遇有并发症时，需给予较积极的呼吸支持，例如插管合併连续性机械式呼吸器(continuousmechanicalventilation)之特别照护。心律不整患者可装置人工心律调节器(pacemaker)；巨结肠症则依常规处置方式进行治疗；神经母细胞瘤需手术治疗，超过第一期则需进行化疗；其他神经脊源肿瘤则依发生部位及肿瘤类型决定治疗方式，通常建议为手术治疗。游泳(窒息、死亡)、暂时停止呼吸(窒息、死亡)、饮酒(抑制呼吸)、吸毒(多重影响，包括死亡)等行为，及可能诱发呼吸抑制的处方和非处方药物∕镇静剂∕麻醉剂，均需避免。
追踪及评估
患者应每年回诊追踪，进行综合检查及评估(三岁以前则需每六个月评估一次)。评估项目包括：
-多日住院生理评估：确保患者在清醒、睡眠及各类型活动状态时，目前的治疗方式(换气支持)均能有效运作。
-睡眠多项生理检查(polysomnography,PSG)：评估患者在清醒及睡眠状态是否有血氧不足或换气不足的问题，及换气不足的程度，确保足够的夜间供氧及换气。
-换气反应检测(ventilatoryresponsetesting)：评估是否有高碳酸血症及缺氧问题。
-72小时心电图检查(Holterrecording)：监测是否有长期窦性停搏(prolongedsinuspauses)问题。
-心脏超音波及脑利钠尿胜的血浆浓度检测(brain-typenatriureticpeptidelevels)：确认是否有右心室肥大、肺心症(corpulmonale)、肺动脉高压。
-血液检查：血红素；血球容积：确认是否有红血球增多症(polycythemia);网状红血球计数;血液气体分析：评估是否有呼吸性酸中毒及代谢性硷中毒;神经认知测验：评估人工换气系统是否有效;针对先天性巨结肠症(约20%患者有此症状)、神经脊源肿瘤、心律不整等其他病症进行评估。
预后
先天性中枢性换气不足症候群患者的预期寿命可长可短，肺心症、肺炎及肺内吸入异物为主要死因；若照顾得当，患者可得到持续的换气支持，并配合医师治疗方针受到良好的照护，整体预后良好。
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