波生坦，最初由制药巨头罗氏开发，是一款非肽双重内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体均有亲和作用，主要用于治疗肺动脉高压（PAH）、充血性心力衰竭以及心血管病变。波生坦一水合物目前已经以商品名Tracleer上市，主要剂型为62.5mg与mg片剂。
从机理上讲，内皮素作为血管收缩素，可以促进纤维化、细胞增生以及组织重构。现有研究已经证明，包括肺动脉高压在内的多种心血管失调疾病，与内皮素浓度增加密切相关。而波生坦可以通过与ETA和ETB受体亲和，从而降低肺以及全身血管阻力，进而达到在不增加心率的前体下增加心脏输出量，是一款理想的肺动脉高压药物。
目前已有多条关于波生坦的工艺路线报道，各有优势及不足。波生坦的第一代合成工艺如图一所示，该工艺以2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯为原料合成波生坦钠盐，总产率可达53%。
图一波生坦一代合成工艺
但研究人员指出，第一代合成工艺的主要问题在于：1）生成图二所示的难以分离的杂质8、9；2）各步反应需要繁琐的分离，工艺不够高效。
图二第一代工艺杂质
Harrington曾报道了对第一代工艺的改进，如图三所示，在新的工艺中，Harrington使用了乙二醇单叔丁醚，从而避免了乙二醇的过量使用。但该工艺涉及多步上保护、脱保护，从而降低了生产效能，并加大了溶剂的使用量，不够经济。
图三Harrington工艺改进
年，Navnath又报道了图四所示的一锅法制备波生坦的工艺，该工艺采用化合物4及化合物5在碳酸钾、乙二醇等条件下"一锅"便合成波生坦，产率高达69%。但该工艺依存在需要大量溶剂纯化分离等问题。
图四Navnath工艺改进
另一条由Manne等让报道的工艺路线如图五所示，该工艺首先让化合物6在氢氧化钠条件下水解得到化合物8，然后与氯乙醇反应得到波生坦，产率67%。
图五Manne工艺改进
该工艺的不足在于需要使用过量的氯乙醇，并有降解杂质产生。为克服以上工艺的不足，研究人员对波生坦的制备工艺进行了新的开发。在新的工艺中，研究人员使用了化合物14及愈创木酚作为初始原料（图六、七）。
图六中间体2的合成
如图六所示，研究人员首先让愈创木酚13与氯代丙二酸二甲酯发生O-烷基化反应得到化合物1；此外，原料14在乙醇钠/甲醇条件下转化成化合物15，然后在氯化铵作用下转化成中间体2。
图七波生坦新工艺
随后，研究人员使用得到的中间体1、2在乙醇钠作用下成环得到化合物3，经三氯氧磷处理得到化合物4，然后与化合物5缩合得到中间体6，中间体6与乙烯乙醇钠反应得到波生坦钾盐7a，最后形成一水合物得到目标产物--波生坦一水合物。
总的来说，新的工艺经过改进，多步反应省去了繁琐的分离纯化，总产率也高达66%，是一条安全、适用于大规模生产的波生坦生产工艺。波生坦一水合物自年在美国获批以来，继而在欧盟、中国以及日本相继获批，是一款久经考验的肺动脉高压治疗药物，新工艺的改进无疑可给巨大的市场需求提供强有力的保障。
主要参考文献：RajuKR,ReddyBS,SomannavarYS,etal.ImprovedLarge-ScaleSynthesisofBosentanMonohydrate[J].OrganicPreparationsandProceduresInternational,,48(6):-.
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来源：CPhI制药在线
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