作者：伍洋子，张旭，张智伟
单位：广东省心血管病研究所心儿科
提要肺动脉高压（pulmonaryarteryhypertension,PAH）是一种罕见的肺血管疾病，以肺动脉压力进行性增高、弥漫性肺小动脉痉挛和肺血管重构为主要病理改变，最终导致患者右心衰竭死亡，但PAH的发病机制尚未完全阐明。近年来研究提示，PAH是一种严重的遗传性疾病，已经证实至少有8个基因的异常与其发病相关。发现新的基因突变，对研究PAH的发病机制，预测患者的预后，开展遗传筛查、遗传咨询，以及未来可能的个体化基因治疗，都具有重要的临床意义。
肺动脉高压（pulmonaryarteryhypertension,PAH）是最常见的一种肺血管疾病，以肺动脉压力进行性增高、弥漫性肺小动脉痉挛和肺血管重构为主要病理改变，最终导致患者因右心衰竭死亡。PAH定义为肺动脉平均压（mPAP）在静息状态下≥25mmHg（1mmHg=0.kPa），同时肺毛细血管楔压（PCWP）或左心房压（LAP）)≤15mmHg[1]。目前常用的分类为年第5届世界肺动脉高压会议中制定的分类，且年欧洲心脏病学会进一步进行了修订。PAH发病机制尚未完全阐明。各种类型的PAH在晚期拥有相同的病理表现，提示其发病机制可能共享相同的分子通路。目前已经发现至少8个基因异常与PAH相关。本文拟就这方面的研究进展做一综述。
1转化生长因子超家族
转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β超家族是多功能细胞因子家族，TGF超家族成员具有多种功能，参与多种生物现象包括细胞增殖、细胞分化、组织修复、炎症反应、血管形成、免疫抑制及胚胎发育的调控等，TGF-β超家族在肺血管重构中的重要作用成为近年来的研究焦点。目前研究最多包括骨形态发生蛋白2型受体（bonemorphogeneticprotein2receptor，BMPR2）、活化素受体样激酶（activinreceptorlikekinase，ALK）和骨形态发生蛋白1B型受体（bonemorphogeneticprotein1Breceptor，BMPR1B）。
1.1骨形态发生蛋白2型受体基因
BMPR2属于TGF-β超家族，当配体TGF-β与之结合时，产生的效应使下游一类重要的转录因子smads蛋白发生磷酸化，继而调控靶基因的转录，参与细胞的生理活动，维持血管的稳态。作为TGF-β超家族成员受体，BMPR2在哺乳动物中起重要调节的作用，它们是胚胎肺形态发生的调节器，并参与骨和软骨发育相关[2]，并广泛存在于组织（如肝、肺、心、肾、肠道及神经系统等）和细胞（如成纤维细胞、肾上皮细胞、肺血管内皮细胞及平滑肌细胞等）中。Nichols等[3]在年对家族性PAH的家系进行基因分析中最早发现BMPR2基因异常。迄今为止，大约70%的家族性肺动脉高压（familialpulmonaryhypertension,FPAH）和11%~40%特发性肺动脉高压（idiopathicpulmonaryarterialhypertension,IPAH）患者中的突变基因为BMPR2[4]。欧洲对于PAH的管理推荐[5]已诊断为特发性、遗传性和减肥药物相关性的PAH的患者，进行BMPR2基因突变的遗传咨询和筛选，并对亲属进行早期筛查，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）年3月发表的PAH专家共识也建议对FPAH患者家族成员进行BMPR2基因突变的筛查，以期早期诊断。
1.2骨形态发生蛋白1B型受体
BMPR1B由细胞外配体结合域、跨膜区、GS域和丝氨酸苏氨酸激酶结构域组成。将近30%FPAH和60%~90%的IPAH中没有BMPR2,ALK1,ENG和SMAD8的突变，Chida等[6]学者在43例不具有BMPRII、ALK1或Smad8基因突变的儿童患者中中进行基因检测，检测基因包括Smad1-Smad7,BMPRIA/IB和ENG基因突变，发现了在儿童患者中BMPR1B基因突变与IPAH发病机制相关。
1.3活化素受体样激酶1基因
ALK1基因由个氨基酸组成，与BMPR1I的氨基酸组成相似。ALK是肺血管内皮细胞膜上大量存在着一类特异性表达的跨膜蛋白，TGF-β信号途径中存在ALK1途径和ALK5途径相互拮抗，共同调节细胞增殖，ALK1基因突变的遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）患者表达异常的ALK1蛋白，使ALK1途径被阻断或部分阻断，而ALK5途径不受影响，细胞增殖的调节平衡被打破，内皮过度增生导致PAH。年Trembath[7]研究显示，存在ALKl基因突变的遗传性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagictelangiectasia，HHT）的患者更易患上PAH。Girerd等[8]发现ACVRL1突变携带者常在年龄较小时诊断，最初血流动力学不太严重，但这些患者与其他患者相比PAH预后较差，疾病进展更为迅速。Ishiwata等[9]报道了1例明确ALK1基因突变的PPH患者，以PAH为首发症状，这对于ALK1基因突变携带者的诊断有一定的指导意义。
2微囊蛋白1微囊是细胞膜上脂筏表面的一种特殊的细胞内凹陷，微囊蛋白（caveolin，CAV）1是胞膜上的一种整合膜蛋白，它是形成微囊的主要成分。它在许多细胞内高表达，主要由膜蛋白和脂类（胆固醇与鞘磷脂）组成。CAV基因家族已鉴定出3个成员，包括CAV-1、CAV-2、CAV-3，CAV-1是细胞质膜微囊的标记蛋白，其中间疏水区域在细胞膜内形成发夹结构，并使其N端区域与C端区域在细胞膜内表面聚合形成支架结构。CAV-1与CAV-2以组成异源寡聚体的形式存在，在脂肪细胞、内皮细胞和成纤维细胞中表达最丰富，CAV-3则特异表达于肌肉。有研究发现特发性IPAH患者肺组织中血管内皮细胞中CAV-1表达下降。Austin等[10]对一个多名成员患有PAH的三代家系进行研究，对成员进行全外显子组测序，确定了HPAH中CAV-1的移码突变。
3KCNK3基因KCNK3表达于肺动脉平滑肌细胞中双孔区域的钾离子通道中，该基因编码钾离子通道亚科K，成员3，编码人类TASK-1蛋白。KCNK3通道是一个非电压依赖性的外向整流钾通道，参与调控细胞膜静息电位。表达于人类肺动脉平滑肌细胞，突变导致KCNK3通道活性的降低可能导致静息膜电位的去极化，并引起血管收缩和肺动脉的重构。Ma等[11]通过对一个多名家族成员患有PAH，且已排除合并BMPR2、ALK1、ENG、Smad9及CAV-1基因突变的家庭，进行全外显子组测序，证实了KCNK3突变存在于家族性和IPAH中，该突变减少钾离子通道电流，此现象能通过使用磷脂酶A2抑制剂纠正，并表明了此通道的功能并没有完全丢失。对于该问题也需要更进一步的研究。Girerd等[12]提出对于PAH高风险的亲属，建议进行早期基因筛查，明确是否为KCNK3基因突变的携带者。
4内皮糖蛋白基因内皮糖蛋白（Endoglin）基因编码一种跨膜糖蛋白，在TGF-β超家族中作为一个辅助受体，对于维持血管的完整至关重要，这种受体表达于增殖血管内皮细胞和心血管系统中相关的其他细胞类型，并控制不同的细胞过程，包括细胞分化、增殖、血管生成、炎症和创伤修复，与银屑病、关节炎、血管性关节炎、关节炎等相关[13]。该基因突变在一个患有HHT并发展为PAH的儿童中首次发现[14]。Wipff等[15]在调查法国白人的系统性硬化症（SSc）的PAH的血管并发症与内含子的关系中，指出ENG在系统性硬化症中暗示着严重的血管并发症。
5Smads9蛋白Smads蛋白在TGF-β家族成员的细胞内信号转导中起重要作用的转录因子，传导的是Ⅰ型受体和Ⅱ型丝/苏氨酸激酶受体下游的信号。骨形成发生蛋白（BMPs）首先与Ⅰ型受体和Ⅱ型受体结合，Ⅰ型受体磷酸化Smads，Smads进入核内与转录因子相互作用并影响相关蛋白的转录。现已发现9个Smads蛋白，分为3种类型，包括受体调节Smads（R-Smads：Smads1、2、3、5、8和9）、共同介导者Smads（Co-Smads：Smads4）和抑制性Smads（I-Smads:Smads6、7）。Smads1、Smads5和Smads8，可能还有Smads9涉及骨形成发生蛋白的信号转导。Smads9突变存在于一小部分遗传性PAH中，但此并突变明显改变经典骨形成发生蛋白信号，目前Smads9导致PAH的发病机制仍不十分清楚[16]。
6Notch信号通路Notch信号通路是细胞间普遍存在的一种对发育起关键作用的信息传递通路，是介导细胞间直接作用的主要信号通路之一[17]。人类有4种Notch受体，包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。有研究表明肺血管内皮、平滑肌细胞均存在不同程度的Notch家族基因表达，其在肺血管形成、细胞增殖、分化、凋亡等方面起重要调控作用。Notch3主要表达于平滑肌细胞。Chida等[18]发现在PAH患者中，Notch3的突变与细胞增殖和细胞生存力相关，Notch3的突变诱导了Notch3-HES5信号的损伤、Zhang等[19]利用Notch抑制剂DAPT作用于Sprague-Dawley大鼠后，大鼠的右心室收缩压及右心室肥厚指数明显下降，表明Notch3作为靶点治疗PAH可行有效。
目前已经发现许多基因与PAH相关，然而这些基因并不能解释PAH所有的遗传病因，仍有20%的遗传度尚不清楚。许多基因正在研究之中，张建华等[20]对两个PAH家系与对照组对比，进行全外显子测序，证实OR2T3基因可能是PAH的致病基因。Smad是TGF-β超家族信号转导通路中起重要作用的胞质信号蛋白。Shintani等[21]报道了第1例IPAH的患者中的Smad8基因突变，研究结果表明Smad8参与PAH发病机理。肺静脉闭塞病（PVOD）是PAH病因之一，Eyries等[22]在年证明了EIF2AK4是与肺静脉闭塞病相关联的主要基因，这使我们对于PAH复杂的遗传结构得到更好的认识。肺毛细血管瘤（PCH）同样是PAH的病因之一，EIF2AK4是目前唯一证实的与肺毛细血管瘤相关联的基因[23]，Russo等[24]表明FOX1不仅与肺泡毛细血管发育不良肺静脉失调（ACD/MPV）相关，与肺毛细血管瘤也有一定相关性。
总之，PAH包括由不同原因引起的具有相似临床和病理生理特征的一组疾病，无论遗传因素、环境因素等任何一个因素都不能单独成为本病的发病原因。基因诊断技术通过探究疾病的致病基因，对于遗传疾病患病风险评估、科学随访策略的制定有很大的意义，且能对疾病进行合理的早期诊断、早期干预。基因检测在PAH诊疗中的价值是不可忽视的，但我们需要看到PAH发病原因及发病过程的复杂性，且具有不可预知性，如何进一步明确PAH与基因的关系，这有待更深入的研究。
参考文献（略）
