本文刊于：中华心血管病杂志,,47(3):-
作者：中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会中华心血管病杂志编辑委员会
摘要
单基因遗传性心血管疾病是指由单基因突变导致并符合孟德尔遗传规律的心血管疾病。很多此类疾病临床表现高危，在我国发病人群总数庞大，且呈现家族聚集的特点。目前，基因诊断在该类疾病的诊断、危险评估、防治以及选择性生育方面的作用日益重要，但国内外皆缺少针对性、综合性的指南。而心血管医生对基因诊断的作用及适用范围普遍认识不足，限制了其在临床诊疗中的合理应用。本指南针对上述问题进行了系统阐述，并根据现有证据做出推荐，以期促进和规范基因诊断在单基因遗传性心血管疾病中的应用。
单基因遗传是指个体性状受一对等位基因控制，按照孟德尔遗传定律进行传递。单基因遗传性心血管疾病是指以心血管损害为唯一表型或伴有心血管损害的单基因遗传性疾病，数量达百余种。本指南主要针对临床较为常见、致病基因明确的单基因遗传性心血管疾病。
多数单基因遗传性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）的患病率为约1/。加之我国人口基数大，而此类疾病又呈现家族聚集性，因此单基因遗传性心血管疾病患者总数庞大，且涉及对患者整个家族的影响，不容小觑。
基因诊断不仅有助于单基因遗传性心血管疾病患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用。本指南旨在规范单基因遗传性心血管疾病基因诊断的概念和流程，使其切实、有效地应用到临床诊疗工作中。
本指南对推荐类别的表述沿用国际通用的方式。
Ⅰ类：指已证实和/或一致公认有益、有用和有效的操作或治疗。
Ⅱ类：指有用和/或有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗。
Ⅱa类：有关证据/观点倾向于有用和/或有效，应用这些操作或治疗是合理的。
Ⅱb类：有关证据/观点尚不能被充分证明有用和/或有效，可考虑应用。
Ⅲ类：指已证实和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。
由于单基因遗传性心血管疾病的致病原因特殊，且患病率普遍较低，故开展基于基因诊断的大规模随机对照临床试验并不合适，因此常见疾病指南的证据水平分类方法不适用本指南。本指南根据单基因遗传性心血管疾病的病因特点、疾病规律和研究模式，参考同类指南，对证据来源的水平表述如下。
A级：证据来源于大规模或中等规模人群队列，或大量家系报道。
B级：证据来源于小规模人群队列或多个家系报道。
C级：证据来源于少量家系报道或专家共识意见。
单基因遗传性心血管疾病基因诊断总则1．检测基因：
大多数单基因遗传性心血管疾病存在多个致病基因，但各个基因致病性的证据强弱不一。本指南仅推荐筛查有家系共分离证据支持的明确致病基因（Ⅰ，A）[1,2]。
若筛查可能致病基因，对发现的基因变异致病性应通过家系共分离证据判断，并谨慎解释（Ⅱa，B）[3,4]。
2．适用人群：
临床证据确诊的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅰ，A）[5]。
临床证据疑似的单基因遗传性心血管疾病患者（Ⅱa，B）[6]。
先证者发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过Sanger测序进行同一基因突变检测（Ⅰ，A）[7]；如果致病基因突变在家系中与疾病不连锁，推荐使用目标基因靶向测序、全外显子测序等二代测序技术（NGS）对不连锁患者重新进行基因筛查，检测是否存在其他致病基因突变（Ⅱa，C）[8,9]。
先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系筛查明确变异致病性（Ⅱa，B）[3]。
先证者未发现致病基因突变时，不推荐对家系成员（无论是否患病）进行基因检测（Ⅲ，A）。
3．临床应用推荐：
患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断（Ⅰ，A）[7,10]。
先证者未检出致病基因突变不能完全排除遗传致病（Ⅰ，A）[7]。
对发现致病基因突变先证者的家系进行遗传筛查，有助于发现新的患者和致病基因突变携带者（Ⅰ，A）[7]；对于未发病的基因突变携带者，应进行临床随访和酌情干预（Ⅱa，B）；未携带致病基因突变的成员，可基本排除患此疾病的风险，不推荐进行针对性的临床随访和干预（Ⅲ，A）[11]。
携带明确致病基因突变的患者，若有意愿并在符合伦理的前提下，可以通过选择性生育获得不携带该致病基因突变的后代（Ⅰ，B）[12]。
心肌病一、HCM
1．概述：
HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚。通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者成人≥13mm、儿童≥11mm，一般不伴有左心室腔扩大。诊断需排除负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。另外，有些罕见或少见的HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，约占临床诊断HCM的5%~10%[13]。HCM的不良预后包括心脏性猝死（suddencardiacdeath，SCD）、心力衰竭和卒中，是≤35岁的年轻人SCD的首要原因[14]。
2．致病基因：
HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病[15]，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传[11]。现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等（表1）。约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，以编码肌小节蛋白的基因为主[9,16]。有些HCM拟表型疾病，心肌肥厚的特点也符合HCM的诊断，包括GLA基因突变导致的Anderson-Fabry病、LAMP2基因突变导致的Danon病、PRKAG2基因突变导致的糖原贮积病（glycogenstoragedisease，GSD）、TTR基因突变导致的系统性淀粉样变、GAA基因突变导致的庞贝病。另外，有些罕见或少见综合征也合并HCM临床表型[13]。
3．基因诊断：
检测基因，应包括表1中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因；对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者，应同时考虑筛查相关综合征的致病基因（参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》）[13]。
适用人群：遵循总则相应推荐条目[11,17]。
临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目。（2）携带≥2个肌小节致病基因突变增加患者心血管死亡风险（Ⅱa，B）[9,18]。
二、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy，ARVC）
1．概述：
ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关性心肌病，也可同时或单独累及左心室。临床可发生心力衰竭、恶性心律失常和SCD等恶性事件[19]。西方人群中估计患病率为0.02%~0.05%，男女比为3∶1，是35岁以下人群SCD的重要原因[20,21]。
2．致病基因：
ARVC通常为常染色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征，目前报道的致病基因见表2，约60%的患者可检测出致病基因突变[22]。ARVC的致病基因突变主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此被普遍认为是桥粒疾病；但编码非桥粒蛋白的基因突变也会导致ARVC表型，这些蛋白通常与桥粒蛋白在功能和结构上有一定联系。目前报道与ARVC相关的基因突变超过个，其中余个为致病基因突变[23]。我国人群各致病基因比例与国外相似，占比最多的为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）[24]。
3．基因诊断：
检测基因，应包括表2中的6个ARVC致病基因[25,26]。
适用人群：（1）遵循总则相应推荐条目[6,27,28]。（2）临床诊断满足年修订的ARVC诊断专家共识[6]中临床或疑似诊断标准的患者（Ⅱb,C）[29]。（3）临床诊断满足年修订的ARVC诊断专家共识[6]中1个次要标准的患者不推荐进行基因检测（Ⅲ,C）[30]。
临床应用推荐：（1）遵循总则相应推荐条目[27,28]。（2）检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一（Ⅰ，B）[6]。（3）携带基因突变患者比未携带者预后差；携带≥2个基因突变的患者易发生室性心动过速（室速）/心室颤动（室颤），且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高（Ⅱa，C）[31]。（4）携带TMEM43基因p.SL突变的成年男性和30岁以上女性作为一级预防植入植入型心律转复除颤器（implantablecardioverterdefibrillator，ICD）能够提高生存率（Ⅱa，C）[32]。
三、扩张型心肌病（dilatedcardiomyopathy，DCM）
1．概述：
DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。DCM发病无明显地域差异，发病率随着年龄增加而升高，儿童发病者较罕见。患病率为（19~36.5）/10万不等[33]。导致DCM表型的原因比较复杂，本指南所指DCM是指致病基因突变导致的家族性DCM。
2．致病基因：
迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见表3[34]。DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。前者绝大多数为肌节蛋白相关编码基因，也包括心肌细胞Z带、细胞核、细胞骨架及连接相关蛋白的编码基因；后者见于转录因子以及离子通道等细胞功能相关蛋白编码基因[35,36,37]。遗传方式以常染色体显性遗传多见，也有常染色体隐性遗传、X连锁遗传等，后者多见于儿童[38]。约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变，TTN基因截短突变占比最高[39]。
3．基因诊断：
检测基因，应包括表3中的14个明确致病基因[40]。疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其
