持续性肺动脉高压（PPH）、艾森曼格综合症、慢性肺栓塞和其他各型肺动脉高压患者，定量组织学资料显示，由成纤维细胞组成的与肉芽组织类似的血管内膜增生或消失性改变。PPH患者肺血管内膜增厚性改变，主要见于肺动脉和直径小于μm的肺小动脉，直径大于μm的肺小动脉不多见。缺氧性改变的早期，在动脉外膜可见到成纤维细胞增生、胶原分泌和转换为成肌纤维细胞，可能与血管变硬和诱发中层与内膜层的改变有关。中层平滑肌细胞增生引起的血管变硬和小动脉肌性化，导致肺动脉硬化和收缩。肺高压患者细胞间增生和吞噬似乎失衡，早期研究主要集中在细胞增生，吞噬作用的丧失也会导致同样的组织学改变。吞噬作用衰退主要与细胞丧失钾离子通道有关。血管平滑肌细胞膜蛋白钾离子通道，主要作用是防止钙离子进入细胞内，从而避免血管收缩和细胞增生并促进吞噬作用，即钾离子通道在肺动脉高压病理生理中起主要作用。有证据显示平滑肌细胞有多种亚型，如具收缩特性的亚型、具合成特性的亚型和具分泌生长因子特性的亚型等。内膜主要改变表现为向心性（洋葱皮样损害）或离心性肥厚、再生性血栓形成和肿瘤样增生（丛状损害），所有这些导致肺小动脉腔闭塞。丛状损害主要是内皮细胞增生，引起内膜增厚的细胞还不清楚，可能与平滑肌细胞从中层向内膜下浸润或血细胞浸润到血管壁有关。化学损伤和剪切力对引起内膜纤维化也起一定作用。
肺动脉高压恶性循环
机械力：升高的肺动脉压力本身似乎是加速疾病进程的一个关键因素。艾森曼格综合症是典型的机械力诱发的肺动脉高压。根据公认的假说，压力诱发内皮损伤后血清因子渗透到血管壁诱发内源性血管弹性蛋白酶释放，在随后的一系列过程中糖蛋白粘胶素、纤维结合素和生长因子起主要作用。在单一蛇毒诱发的大鼠肺动脉高压模型，有试验报道抑制内源性血管弹性蛋白酶可逆转致命的肺动脉高压。
介质失衡：增生、血栓形成和血管收缩是血管壁细胞改变的特点，表明抗脂质介质前列环素和血栓素间失衡。重度肺动脉高压特别是PPH患者关键酶前列环素合成酶表达减弱，前列环素和血栓素间的平衡向血栓素倾斜。PPH患者早期就可能丧失前列环素合成酶。在动物模型将前列环素合成酶转到肺动脉平滑肌细胞，可预防缺氧性肺血管收缩。原发性和继发性肺动脉高压患者，肺血管壁以及循环血液中内皮素浓度升高。内皮素即是一种强力缩血管物质又是一种生长因子，在加速血管重塑和收缩方面是一个关键因素。临床研究显示，内皮素拮抗剂Bosentan在治疗肺动脉高压方面有效。重度肺动脉高压患者和缺氧性肺动脉高压动物模型，内皮一氧化氮合成酶降低且表达也减弱。一氧化氮水平降低可能与所见到的细胞病变有关，也为吸入一氧化氮治疗提供了依据。但是，肺动脉压力反弹、吸入治疗无效以及尚未解决的毒性问题等，限制了吸入一氧化氮的临床应用。吸入一氧化氮供体或转入一氧化氮合成酶，有可能克服吸入一氧化氮气体带来的毒副作用。PPH患者血清素5－羟色胺系统明显紊乱，其血浆浓度明显升高，血小板中5－羟色胺含量明显降低。肺移植后尽管肺动脉压力正常，该系统紊乱仍持续存在。5－羟色胺释放和/或摄取功能紊乱与肺动脉高压的发生有关。摄入右旋氟苯丙胺，一种抑制食欲药物，会出现肺动脉高压并抑制血小板5－羟色胺的释放和再摄取，在敏感患者会触发肺动脉高压。目前，虽然还没有针对5－羟色胺系统紊乱的治疗，但在肺动脉高压或任何肺动脉高压风险的患者，应禁用氟苯丙胺和任何抑制食欲的药物。遗传性血栓栓塞是典型的危险因素，仅在PPH患者表现出抗磷脂抗体升高。然而，凝血系统失衡，特别是在血小板激活和介质释放方面，如血栓素、5－羟色胺、血小板激活因子和血管内皮生长因子等，不仅增加了血栓阻塞的危险，也触发了纤维蛋白原降解产物和凝血酶引起的重塑过程。血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1水平的降低可强化该过程。使用香豆定抗凝可改善PPH患者预后。前列环素可改善血浆血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1水平，并使血小板激活正常化。肝素除抗凝特性外，可抑制血小板释放生长因子并有抗血管平滑肌细胞增生的特性。肝素不能口服，但吸入似乎表现出与全身用药相同的效果。
负反馈机制：一氧化氮合成酶和前列环素合成酶，尽管在疾病的晚期降低，但在肺动脉高压早期似乎是上调的。此外，由心脏分泌的利尿肽包括心房利尿肽和脑利尿肽，是一种强力鸟苷酸环化酶激活剂，不管与基础病理生理是否有关，在肺动脉高压的晚期升高到非常高水平。利尿肽可作为预后不良的一种良好指标。最近，提出了血小板释放的生长因子和血管内皮生长因子失衡。前列环素治疗可加重失衡，但可能有利于PPH患者，因其失衡有助于内皮修复机制。
来源：新青年麻醉论坛
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