王虹 南京医院呼吸内科
时间：４月９日 10:20-10:40 会场：玫瑰1厅
讲题：探寻肺动脉高压药物治疗的新靶点
肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是一种以肺动脉压力增高为特点的病理生理综合征，会使呼吸系统和心血管系统疾病更加复杂化，被称为“心血管系统的恶性肿瘤”。其发病机制迄今尚未完全阐明。尽管近年来PH的药物治疗取得了长足的进步，前列环素类、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物先后问世，但专利均被国外制药企业垄断，价格昂贵，且存在不同程度的副作用，限制了其在国内的广泛应用。
大量研究证实，肺动脉内皮细胞损伤是肺动脉高压的起始环节，而肺动脉平滑肌细胞的增殖参与了肺血管的增生、重构。针对上述病理生理环节的及早干预是治疗肺动脉高压的关键。细胞膜电位的极化状态与细胞的功能密切相关。膜电位的改变不仅能调节血管的舒缩状态，还能调控细胞的增殖和凋亡。钾通道是存在于细胞膜上的一类重要通道，对膜电位的调节发挥重要作用。其中，KATP通道是一类在体内广泛分布的内向整流性钾通道，是由内向整流性钾通道（Kir6.x）家族和磺脲类受体（SUR）家族组成的异源性八聚体。存在于肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞的KATP通道是由Kir6.1/SUR2B组成的。研究发现，PH时KATP通道活性下降，细胞内K+外流减少，细胞内K+浓度增加，细胞膜去极化，持续膜去极化引起电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，同时肌浆网钙储存库释放Ca2+，细胞内游离Ca2+增多，肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖。此外，KATP通道还参与维持细胞增殖和凋亡平衡的功能。当钾通道功能受抑制后，细胞内高浓度的K+不仅导致凋亡性容积减少作用减弱，还抑制细胞capases酶、核酸酶，从而抑制细胞凋亡，进一步加重肺血管重构。因此，KATP通道是潜在的治疗PH的新靶标。
本课题组从余种化合物中筛选出的具有我国自主知识产权的新型KATP通道开放剂——埃他卡林，并从动物实验入手，层层探索其治疗肺动脉高压的机制，发现其具有良好的组织、亚型和病理状态选择性。
1.靶向作用于SUR2/Kir6.1亚型的KATP通道
采用全细胞膜片钳技术发现，大鼠肺动脉平滑肌细胞外向钾电流激活过程存在明显延迟，具有典型的电压依赖性和延迟整流特性。埃他卡林浓度依赖性增加正常大鼠肺动脉平滑肌细胞的外向性钾电流，特异性KATP拮抗剂格列本脲可阻断这种外向性钾电流的增加，表明埃他卡林是通过开放KATP通道而发挥作用。慢性缺氧导致大鼠肺动脉平滑肌细胞的膜电容增大，膜电流密度减小，I-V曲线下移，说明慢性缺氧抑制肺动脉平滑肌细胞的钾通道；每日缺氧前灌服埃他卡林可使膜电容，膜电流密度恢复到正常状态，提示埃他卡林拮抗慢性缺氧对肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞KATP通道的抑制作用。RT-PCR技术证实大鼠肺动脉存在KATP通道，以Kir6.1和SUR2亚单位为主，慢性缺氧性肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌细胞KATP通道SUR2mRNA表达下降，Kir6.1mRNA表达量无显著变化，预先给予埃他卡林可以抑制SUR2mRNA表达下降。
2.靶向作用于病变小血管
预先给予埃他卡林能够拮抗慢性缺氧所致的大鼠肺小动脉重构，肺动脉高压，右心室肥大，而对正常大鼠血压、心率无明显影响。分子生物学研究证实，埃他卡林可以抑制慢性缺氧所致的肺血管内皮细胞损伤，减少内皮源性的缩血管物质内皮素-1的合成，增加舒血管物质一氧化氮的合成。此外，埃他卡林可降低细胞内钙离子浓度，抑制肺动脉平滑肌细胞DNA合成，抑制肺动脉平滑肌细胞由静止期（G0/G1期）进入DNA合成期（S期）和有丝分裂期（G/M期），从而抑制平滑肌细胞增殖。同时埃他卡林可通过抑制Hsp60发挥促肺动脉平滑肌细胞凋亡作用。
3.拮抗慢性气道重构和大脑皮层损伤
埃他卡林可抑制哮喘豚鼠气道平滑肌的增殖从而改善气道的重构，并且通过透射电镜研究发现，埃他卡林可保护慢性缺氧所致的大鼠额叶神经元凋亡，提示该药具有良好的拮抗慢性气道疾病及其并发症的作用。
目前该药已完成I期临床试验，进入抗肺动脉高压适应症的II期临床试验阶段。已有数据表明埃他卡林5mg/日具有一定的抗肺动脉高压效果，受试者的6分钟步行距离、肺动脉收缩压、borg呼吸困难指数、SF-36生活质量评分均有不同程度改善，有望成为新一代的抗肺动脉高压药物。
白癜风最好的医院北京哪家白癜风医院比较好
