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学术荟萃李江前列环素类药物在肺动脉高压中

　　肺动脉高压（PAH）是一类慢性进行性的恶性肺血管疾病，其主要病理生理学特征为肺血管持续性收缩及重构，导致肺血管阻力进行性增高，最后引起肺动脉压力升高以及不同程度右心功能衰竭。PAH是一个血流动力学的概念，其诊断标准是：在海平面静息状态下，肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg，同时肺小动脉楔≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）3Wood单位。目前PAH的靶向药物有3种，主要针对三个途径即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径，其机理是抑制肺动脉的收缩和促进肺动脉的舒张，抑制平滑肌细胞增生等。PAH患者在合理使用靶向药物后能够明显地改善症状，提高6分钟步行距离（6MWD），降低PVR和mPAP，降低住院率。事实上，PAH治疗的终极目标应该是逆转病程的发展，把肺动脉压力控制在正常范围内，有迹象显示前列环素类药物可能在这方面表现出独特的优势，但由于多种原因，前列环素类药物在临床上的使用远远不够。本文复习了近年来前列环素类药物在PAH治疗中的文献，对该类药物的作用机制、临床应用和未来前景进行综述。

一、前列环素类药物的作用机制：

内源性前列环素的生成：

　　生理性的前列环素（PGI2）主要有血管内皮细胞产生，细胞膜上的磷脂经磷脂酶A2（PLA2）和磷脂酶C（PLC）水解释放成花生四烯酸（AA），AA经环氧合酶（COX）的代谢分为两步，首先AA在COX的作用下转化为前列腺素G2（PGG2），然后PGG2在过氧化物酶的作用下生成前列腺素H2（PGH2），PGH2在前列环素合酶的作用下生成PGI2。PGI2的主要作用是舒张血管，抑制细胞增殖，抑制血小板聚集和抗炎。研究显示PAH患者的前列环素合成酶减少导致PGI2减少，血栓素（TXA2）增多。因此提示我们：外源性的补充PGI2及其类似物可以恢复PGI2和TXA2动态平衡，达到治疗PAH的目的。

受体的分布与作用：

　　（1）前列腺素类受体均属于G蛋白偶联受体。经典的前列腺素受体主要有8种，分别是DP，EP1–4，FP，IP，和TP。按照调节血管收缩舒张的功能，前列腺素受体可以被分为：舒张受体（IP，DP1，EP2，EP4）和收缩受体（EP1，EP3，FP，TP）。在肺动脉中只有IP、EP3和TP受体表达，而DP1，EP1，EP2，EP4，和FP在肺动脉中无功能表达，因此在肺动脉中IP是唯一可以舒张肺动脉的前列腺素类受体。PGI2及其类似物不仅可以与前列环素受体（IP）结合，还可能与肺动脉中的其他前列素类受体（EP3、TP）结合导致反向肺血管收缩、促进细胞增殖、促进血小板聚集和促炎等作用（详见表1）。前列腺素类受体还分布在其他组织器官，如在外周血管中DP，EP1–4，FP，IP，和TP均有分布，神经上分布有EP1、EP3、EP4、IP，消化道亦有8种前列腺素类受体的分布，这些受体均可以与PGI2及其类似物结合，产生相应的一些治疗外作用。（2）研究发现，PGI2及其类似物能与过氧化物酶增殖体激活受体（PPARs）结合发挥作用。PPARs属于核受体超级家族，有3种亚型：PPARα，PPARβ，PPARγ，其中与PAH治疗最相关的是PPARγ，PGI2通过IP与PPARγ间接作用抑制血管平滑肌的迁移，增殖。

表1不同前列环素类药物与各种前列腺素受体结合亲和力的比较

细胞内信号转导通路:

　　3.1.PGI2及其类似物与舒张型受体结合，激活Gs型G蛋白偶联受体，活化的G蛋白进一步激活腺苷酸环化酶（AC），AC作用于ATP，使ATP变为cAMP，cAMP浓度升高，激活cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）。在肺动脉中，PKA的增加可以使血管舒张，抑制肺动脉平滑肌（PASMC）的增殖和迁移；在血小板中可以抑制血小板的聚集；在组织中还有抗炎的作用。

　　3.2．PGI2及其类似物与EP3结合，激活Gi型G蛋白偶联受体，抑制AC，导致cAMP减少，使血管收缩。PGI2及其类似物与收缩型受体（EP1、FP、TP）结合，激活Gq型G蛋白偶联受体，抑制AC致cAMP减少或者激活磷脂酶C(PLC)，导致钙离子增多，引起血管收缩，平滑肌增殖，血小板聚集（TP和EP3）以及参与炎症中的各种作用。

　　3.3．PGI2及其类似物与PPARs作用的信号通路，成网状，其中主要的是PGI2与PPARγ作用后，可以加强BMPRII信号通路，BMPRII配体激活后，使I型受体(ALK1、ALK2、ALK3或ALK6)磷酸化，进一步导致Smad1/5/8磷酸化，在Smad4磷酸化后与磷酸化的Smad1/5/8形成复合物，转运至细胞核，调节抑制生长和促进凋亡的靶基因的表达，在抑制PASMC增殖、迁移，促进其凋亡中发挥重要作用。

二、临床常用的前列环素类药物:

药物分类：

　　目前临床上已获得批准使用的前列环素通路靶向药物可以分为三类：

　　（1）人工合成的前列环素：依前列醇；（2）前列环素类似物：伊洛前列素，曲前列尼尔，贝前列素钠；（3）前列环素受体激动剂：司来帕格。

前列环素类药物的副作用：

　　副作用可以分为常见副作用和与给药途经相关的副作用。

　　（1）常见副作用：低血压、面部潮红、头晕、头疼、外周水肿（药物与外周血管分布的8种前列腺素类受体结合引起外周血管的扩张），下颌疼痛（药物与神经上分布的EP1、EP3、EP4、IP结合导致神经痛），恶心、呕吐、腹泻（药物与消化道分布的8种前列腺素类受体结合产生的副作用）等。

　　（2）与给药途经相关的副作用：1）与静脉注射用药相关的副作用：脓毒症，败血症，感染性休克，静脉血栓，肺栓塞。2）与皮下注射用药有关的副作用：注射部位剧烈疼痛。3）与雾化吸入用药相关的副作用：咳嗽，支气管痉挛，咽喉刺激，咽喉疼痛。4）与口服用药相关的副作用：关节痛，腹泻较其他途径更常见。

不同给药途径的比较与选择：

　　（1）静脉及皮下注射：是重症PAH患者的首选前列环素类药物给药方式，可以明显改善患者的血流动力学指标，血流动力学稳定后可以安全停用胃肠外前列环素类药物。皮下注射时，患者常常由于局部难以忍受的刺痛而拒绝治疗，此时在密切监护下，可以转换为中心静脉注射给药。

　　（2）雾化吸入：首先，雾化吸入使药物直接到达患病的靶器官，使局部剂量更高而全身毒性更小。其次，雾化吸入对肺脏的通气血流比值影响更小，进而对气体交换影响微弱。最后，就同一种药而言，雾化吸入用药量更少，可以减少花费，减轻病人的负担。雾化吸入最佳的适应症是已经使用一种或两种口服药物，尚未达到改善目标，但没有候选药物或病情尚未恶化到需要输液治疗的患者。

　　（3）口服：口服药物患者服用方便，依从性好，可改善未接受其他治疗的PAH患者的运动能力。口服药物可以为不需要更多强化治疗的PAH患者提供使用方便的一线前列环素治疗方案。

各种前列环素类药物的应用。

　　（1）依前列醇：依前列醇为人工合成的PGI2，是目前WHO心功能Ⅳ级PAH患者的首选治疗药物。在人体血液中的半衰期3-5分钟，见光易分解，需低温保藏。临床应用需持续深静脉输注，使用不方便。依前列醇的起始剂量为20-40ng/(kg·min)，最高剂量可超过ng/(kg·min)以上。

　　（2）伊洛前列素：伊洛前列素是前列环素类似物，半衰期20-30分钟，可以雾化吸入，10-20μg，每日6-9次，也可以静脉泵入，0.5-4.0ng/(kg·min)。吸入伊洛前列素2-5分钟起效，可快速降低肺血管阻力，增加心输出量，适用于WHO心功能III-IV级患者及肺高压危象的抢救和治疗。

　　（3）曲前列尼尔：曲前列尼尔是一种化学性质稳定的前列环素类似物，是目前国内唯一静脉／皮下注射治疗PAH的靶向药物，半衰期约为4小时，有多种剂型，可皮下或静脉注射给药，也可通过雾化吸入或口服给药。首次接受前列环素静脉或皮下输注治疗患者的初始剂量为1.25ng/(kg·min)，治疗前4周，每周增加1.25ng/(kg·min)，治疗4周后，每周增加2.5ng/(kg·min)，逐渐增加至推荐剂量20-40ng/(kg·min)。

　　（4）贝前列素钠：贝前列素钠是口服使用的前列环素类似物，半衰期60分钟，空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度，口服剂量：40-μg，每日4次。目前该药仅在韩国和日本获批用于PAH临床治疗。

　　（5）司来帕格：司来帕格是非前列腺素类选择性前列环素受体激动剂，半衰期0.7-2.3小时，经胃肠道代谢为主，少量经肾脏代谢，有严重肝功能或肾功能损害者目前不建议使用本药。本药每日口服两次，起始剂量为μg每日，每周增加μg到最大剂量μg每日或直到出现无法控制或无法忍受的副作用。

三、前列环素类药物治疗PAH循证医学证据：（详见表2）

表2前列环素类药物的循证医学证据

四、前列环素类药物的展望

　　鉴于部分前列环素类药物的不稳定性及副作用，以下前列环素类药物可能成为未来的理想药物。

Ralinepag：

　　Ralinepag(APD)作为新一代长效，口服的前列环素受体激动剂，ralinepag在血管舒张，降低肺血管阻力、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集等方面的药效良好，药物半衰期（24小时）也更长。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳药物。2期临床试验结果良好，常见副作用是：头疼，恶心，腹泻。3期临床试验刚开始，预计年出结果。

MRE-：

　　MRE-（ACT-）是司来帕格在人体内的代谢产物，具有更高的IP受体亲和力（大约是Selexipag的10倍），几乎与其他前列腺类受体不结合。MRE-的半衰期为9.4-14.2小时，是司来帕格的6-13倍。因此，若直接使用MRE-治疗PAH的病人，病人获得治疗效应更强，副作用更小，而且给药间隔更长，方便患者服用。但目前MRE-尚未进入临床试验阶段，距离真正应用到临床尚需时间。

T26A：

　　T26A是前列腺素转运体（PGT）抑制剂，能够降低细胞内前列腺素E2（PGE2）的浓度。PGE2与EP1、EP3结合可以引起血管收缩，因此特异性的T26A可以运用到PAH的治疗中。

作者：陈雨思(研究生)　李江　审校

（医院）

专

家

简

介

　　李江，主任医师，教授，博士生导师。医院心内科肺血管病专科主任，全国心血管病介入诊疗技术培训基地结构心脏病介入导师。

　　中华医学会心血管病分会全国肺血管病学组委员,中国心电学会无创心脏电生理专业委员会委员，湖南省心脏病预防与控制专业委员会常务委员，湖南省肺血管病学组委员，湖南省心血管病分会超声心动图学组委员，湖南省康复医学会心理康复专业委员会委员,《中华临床医学杂志》《中国医师杂志》等编委、审稿专家。

　　主持国家自然科学基金一项及省部级课题四项，多次获中华医学科技奖、湖南医学科技奖及省科学技术进步奖。以第一作者或通讯作者在国际、国内杂志发表专业论文80余篇.其中SCI收录专业论文二十余篇，主编学术专著《内科即时会诊》《心内科诊疗精要》《对肺高压说NO》3部。