引言
本文为本系列的第一篇，将介绍治疗特发性肺纤维化（IPF）的新药物及其靶点（限于至少在临床二期研究中表现出一定疗效的、可信程度较高的药物靶点上）;重点是试图评估和厘清这些新靶点与现有药物和靶点之间关系，以期对这些药物和靶点对于组合疗法的价值能有所判断。希望起到抛砖引玉的目的，促进更多的思考与创新。
1
GLPG
GLPG是一种选择性的Autotaxin抑制剂。Autotaxin（ATX），也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA的溶血磷脂酶D活性,是产生脂质信号分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶（图1）。
图1.ATX将LPC转换为LPA
在发现GLPG的过程中，高通量筛选确定了2,3,6三取代咪唑并[1,2-a]-吡啶衍生物是ATX的抑制剂。随后的结构-活性关系探索导致化合物1作为有效的ATX抑制剂的鉴定，其在生物化学和大鼠血浆测定中的IC50分别为27nM和22nM（图2）。
图2.高通量筛选发现的化合物系列和先导化合物1
先导化合物1的进一步结构优化以减少hERG抑制和CYP3A4的时间依赖性抑制产生了临床候选药物11，即GLPG（图3）。
图3.从先导化合物1到临床在研化合物11，即GLPG
2
GLPG临床II期研究的数据分析
年8月9日，加拉帕戈斯（GalapagosNV）（比利时，梅切伦）（泛欧证券和纳斯达克股票代码：GLPG）在FLORAIIa期试验中宣布其ATX抑制剂GLPG在特发性肺纤维化（IPF）患者中呈现积极结果。
?在12周治疗期间，肺的强制肺活量（FVC）保持稳定，而安慰剂组显示预期中的下降。
?功能性呼吸成像（FRI）证实FVC数据具有统计学意义
?GLPG通常耐受性良好
?GLPG是第一个在IPF患者试验中显示出效果的ATX抑制剂
?预期GLPG将进展到临床晚期研究
FLORA是一项探索性，随机，双盲，安慰剂对照，每日一次口服GLPG临床研究。该试验性药物在23名IPF患者中服用了12周，其中17名接受GLPG,6名接受安慰剂。研究的主要目标是评估GLPG在IPF患者群体中的安全性，耐受性，药代动力学和药效学。次要目标包括肺功能评估，疾病生物标志物变化，FRI（FunctionalRespiratoryImaging,呼吸功能成像）和生活质量。IPF诊断得到集中评估的证实。在开始用GLPG治疗之前，先前使用Nintedanib)或pirfenidone的患者必须停药至少4周。
在12周的时间内，接受GLPG治疗的患者FVC增加8mL，安慰剂组患者FVC降低87mL(平均值为基线)。安慰剂组FVC的这种减少符合IPF患者类似的第三方研究的预期。除了在12周的时间内肺功能的下降之外，更敏感的功能性呼吸成像（FRI）证实了GLPG组的疾病趋向稳定，而安慰剂组的疾病则继续恶化，有两个具体参数的差别达到统计学意义。
GLPG治疗患者血清LPA18:2(ATX抑制的生物标志物)明显降低，这是根据GLPG的作用机制所预期的。因此，在FLORA的IPF患者中确认了临床研究1期在健康志愿者中观察到的GLPG与靶点的结合程度。
GLPG在该临床II期研究中耐受性通常良好。GLPG患者和安慰剂组患者因不良事件停药，严重不良事件的发生率相似。
Galapagos计划快速推进GLPG到临床晚期研究，并已与监管机构就临床研究设计进行了磋商。
3
Autotaxin（ATX）作为治疗IPF的靶点及其作用机制（MOA）
Autotaxin（ATX）是一种将溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化为生物活性磷脂衍生物溶血磷脂酸（LPA）的分泌型溶血磷脂酶D（lysoPLD）.LPA是酰基-羟基-甘油基-3-磷酸酯的通用名称，全部由酯化成单一脂肪酸的磷酸甘油骨架（图1）和通过特异性G蛋白偶联受体（LPA1-6）发出信号而发挥其生物学活性。由于ATX/LPA轴参与了许多生理和病理生理过程，因此引起了制药业相当大的兴趣。LPA和LPA受体在多种疾病如癌症，疼痛，胆汁淤积性瘙痒症，纤维化，炎症，心血管疾病。
LPA介导对组织损伤的多种基本反应，包括可能异常或异常过度的反应，使组织损伤导致纤维化而不是修复。通过LPA1受体特异性的LPA信号传导对上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞具有促纤维化作用：该受体的基因敲除减少了Bleomycin引起的肺纤维化模型中上皮细胞的凋亡，血管渗漏和成纤维细胞的累积。
现已表明，LPA通过LPA2的信号激活潜伏在肺上皮细胞中TGF-b(通过avb6整合素介导)。通过avb6整合素介导的TGF-b的激活对肺纤维化的发展至关重要。另一方面，通过LPA2的LPA信号传导是天然免疫应答的负调节因子，例如在过敏性肺部炎症中的树突状细胞介导的那些天然免疫应答。生物机体可能需要LPA的这种活性来防止组织损伤后的过度炎症。
通过LPA1受体的LPA信号传导似乎指导许多驱动肺纤维化的异常伤口愈合过程。以前的工作已经证实了在Bleomycin小鼠模型中LPA1或LPA2遗传缺陷的小鼠显着受保护免于肺纤维化。在Bleomycin损伤后从小鼠回收的BAL液中LPA水平增加，并且LPA-LPA1信号传导对于该模型中的肺泡上皮细胞凋亡，肺血管渗漏和肺成纤维细胞募集是必需的。已发现LPA-LPA2信号驱动TGF-b表达和肌成纤维细胞分化，并且还有助于Bleomycin模型中肺上皮细胞凋亡和血管渗漏。在人体中，与对照组相比，IPF患者的BAL液中LPA水平增加，而LPA是造成这些患者BAL液中大部分成纤维细胞趋化活性的原因。因此，通过Autotaxin生成溶血磷脂酸（LPA）与LPA通过LPA1产生的信号传导两者都是小鼠中Bleomycin诱导肺纤维化所必需的，并且两者都涉及人类特发性肺纤维化的发病机制。LPA产生后通过特定的细胞表面G蛋白偶联受体发出信号。
通过抑制Autotaxin来限制LPA合成或使用LPA1拮抗，可以限制了肺纤维化的发展。尽管至少三种途径可以从细胞或血小板的膜磷脂或表面活性剂磷脂产生LPA，但体内大多数LPA似乎是由ATX产生的，因为在ATX-无效等位基因杂合的小鼠(Autotaxin+/-小鼠)中的血浆中LPA浓度大约是Autotaxin+/+小鼠中的一半。
Oikonomou等的工作使得Autotaxin占居了日益增长的对治疗IPF有价值靶点中的一席地位。推而广之，鉴于在多种器官如肺，肝，皮肤和肾脏的纤维化中鉴定到的LPA-LPA1信号传导的重要作用，Autotaxin似乎更广泛地成为纤维化疾病的令人兴奋的治疗目标。
4
GLPG与Nintedanb组合使用
由于IPF发病的复杂性而一时不能弄清楚其发病机制，我们需要研究应对之法。Nintedanib与Pirfenidone仅能延缓IPF进展约50%。与多种药物相组合使用的治疗方法可能是一个有效策略。现有的细胞研究表明GLPG与Nintedanib合用似具有协同效应。
Coornaert等评估GLPG在两种不同细胞模型中转化生长因子b（TGF-b）对促纤维化的触发作用：正常人类皮肤成纤维细胞（NHDF细胞）;来自特发性肺纤维化病人（IPF细胞）的肺成纤维细胞；包括GLPG和Nintedanib单独和组合使用在促纤维化基因表达方面的活性。结果表明：GLPG和Nintedanib剂量依赖性地降低了几种TGF-b诱导的促纤维化介质如ET-1，IL-6和CTGF的产生。在真皮成纤维细胞以及IPF肺成纤维细胞中都可以看到抑制作用（图4）。GLPG显示对抑制TGF-b诱导的ET-1的产生最有效，其活性应在低nM的范围。当不合适剂量的GLPG和Nintedanib组合使用时，在这三个促纤维化介质上都可以看到抑制作用的增加（图4）。这似乎表明GLPG与Nintedanib组合使用治疗IPF的前景乐观。因此，GLPG，Nintedanib在这三个促纤维化介质上的作用模式十分相似，因此，这两个药物的靶点可能都处在于发病机制相关的信号转导与调控网络的关键节点上。北京治疗白癜风哪间医院最专业北京哪能治白癜风不复发
