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结缔组织病相关肺动脉高压：更细致的临床分型决定更精确的治疗选择作者：李梦涛曾小峰文章来源：中华内科杂志,,54(01)
结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)已成为风湿科医师必须面临的挑战[1]。虽然PAH在CTD中的患病率并不高，甚至被称为罕见的脏器损伤，但PAH却是导致CTD患者死亡的重要原因之一，已越来越受风湿学界的重视。以系统性红斑狼疮(SLE)相关PAH为例，其患病率在中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)的注册研究中仅为3.8%，远低于狼疮性肾炎(47.4%)、SLE关节受累(54.5%)、SLE血液系统受累(56.1%)，甚至低于神经精神性狼疮(4.8%)[2]；医院对SLE近30年的死因分析发现，SLE相关PAH是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎后，SLE引起脏器损伤是导致患者死亡的第三位病因[3]。同样，系统性硬化病(SSc)相关PAH的患病率在中国注册研究中为20.2%，亦远低于SSc所致的肺间质纤维化58.8%、胃食管反流56.3%、指端溃疡31.1%[4]。但国外对SSc近30年的死因分析发现，不伴肺间质纤维化的SSc相关PAH致死率明显升高(20%升至30%)[5]。另外，原发性干燥综合征、混合性结缔组织病、皮肌炎、类风湿关节炎、原发性胆汁性肝硬化及系统性血管炎等均可累及肺血管而导致PAH。那么，如何实现CTD相关PAH的早期诊断？如何更全面地评估CTD相关PAH的病情？如何制定CTD相关PAH更精确的治疗方案？国家风湿病数据中心与CSTAR组织了国内风湿科、心内科、呼吸科、影像科等多学科专家依据国际及我国的临床诊治经验和证据制定了中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识[6](以下简称共识)，旨在逐步解决上述问题，并通过建立有规范诊疗能力的CTD相关PAH的转诊中心，以期改善患者的预后。1CTD相关PAH的早期诊断：从临床分型开始首先识别PAH的高危人群，目前确诊PAH的金标准是有创的右心导管检查，静息状态下平均肺动脉压(mPAP)≥25mmHg(1mmHg＝0.kPa)，肺动脉楔压或左房压力15mmHg，肺血管阻力3WU[7]。CTD相关PAH的早期诊断指在PAH的亚临床期，即患者尚无明显临床症状时，通过风湿科医师对高危CTD患者的规律随诊和有效筛查，并在心内科或呼吸科医师的协助下进一步确诊PAH。问题在于如何在CTD患者中定义高危人群？WHO的PAH分类中将CTD作为相关疾病PAH的主要高危人群，其CTD包括SLE、SSc、原发性干燥综合征等所有CTD人群，但风湿科医师难以在临床实践中对所有的CTD患者进行PAH的筛查。以SLE为例，中国的SLE患病率居全球首位，目前约有万SLE患者，但SLE相关PAH的患者仅有3万～4万，如果对全部的SLE患者采用超声心动图筛查PAH，将极度浪费医疗资源；因而基于CSTAR的研究结果提出病情活动(尤其存在心包炎、胸膜炎时)、抗RNP抗体阳性(和/或雷诺现象)的SLE患者为SLE相关PAH的高危患者，应重视PAH的早期筛查[8]。同样，PAH在SSc的患病率为10%～20%。毛细血管扩张、胃食管反流、抗RNP抗体或抗着丝点抗体阳性的SSc患者为SSc相关PAH的高危患者，亦应重视PAH的早期筛查[9,10]。值得注意的是，风湿科医师往往因超声心动图提示肺动脉压升高即诊断PAH，却忽视了肺高压(PH)在CTD中的复杂性：CTD继发瓣膜病变(如SLE所致的无菌性心内膜炎)可引起左心疾病导致的PH(WHO推荐的PH分类第2类)，CTD继发肺间质病变(如SSc所致的肺纤维化)可引起低氧血症导致的PH(WHO推荐的PH分类第3类)，CTD继发肺血栓栓塞(如SLE所致的抗磷脂综合征)可引起慢性血栓栓塞导致的PH(WHO推荐的PH分类第4类)。而在心内科或呼吸科医师的协助下，通过右心导管、肺通气/灌注显像、胸部CT/肺功能的全面检查，才能确诊CTD相关PAH，实现真正的早期诊断。其次是指在PAH的临床期，即患者已出现乏力、活动后气短、心悸等症状时，通过心内科或呼吸科医师确诊PAH后，重视CTD的系统表现，并在风湿科医师的协助下进一步确诊CTD。如有提示CTD的临床表现或实验室检查异常，应尽快请风湿科医师会诊，绝不能仅满足于CTD相关PAH的诊断，需根据风湿病的分类标准进一步明确具体的CTD的诊断。早期诊断的意义在于CTD相关PAH的任何阶段，针对CTD的免疫抑制治疗对阻止乃至逆转PAH的进展意义重大。早期诊断作为CTD相关PAH临床分型的起点，最先解决的问题是将PAH区别于其他类型的PH，然后确定是哪类CTD，因不同的CTD相关DAH其治疗与预后不同[11]。2CTD相关PAH的全面评估：临床分型的深化确诊SLE相关PAH或SSc相关PAH后，风湿科医师仍面临极大的挑战：病情是否活动？病情是否可逆？这就需要进行细致地临床分型。首先，风湿科医师应熟识CTD整体活动性的评估。以SLE为例，对其活动性的评估包括SLE疾病活动指数(SLEDAI)、不列颠群岛狼疮评估小组量表(BILAG)及临床医师的整体评估(PGA)，这些评估体系相互补充，可全面评估SLE病情活动或缓解。但对SSc，虽无确切的活动性评估体系，但纤维化病变(皮肤硬化、肺间质病变)或血管病变(指端溃疡、肺动脉高压)的近期进展可作为病情活动的标志。其次，风湿科医师应在相关科室的协助下逐渐掌握PAH的病情评估，不应因不熟悉或太复杂而忽略此方面的评估。PAH严重性的评估是综合评估，包括功能评估、血清学指标评估、影像学评估、血流动力学评估，为什么不能用单一的指标来评估？PAH作为肺血管病变，病理表现为肺肌型小动脉中膜肥厚(增生平滑肌向小血管延伸，形成中膜)；内膜纤维化，弹力纤维增生；丛状和血管瘤样扩张及肌型动脉纤维性坏死，最终导致肺血管逐渐狭窄直至闭塞，肺血管阻力增加、心指数下降。因此，血流动力学是评价PAH病情的金标准，但需进行有创的右心导管检查，难以常规监测。临床上则借助无创的PAH功能分级、6分钟步行距离、心肺运动试验、脑钠肽、超声心动图或心脏磁共振检查间接替代有创检查。风湿科医师要坚决摒弃仅靠超声心动图检查估测的肺动脉压来判断PAH病情，大力推广综合评估的重要性及PAH治疗目标的理念[12]。经过CTD及PAH艰苦复杂的评估过程，深化了CTD相关PAH的临床分型，以SLE相关PAH为例，分为SLE活动且PAH未达标、SLE缓解而PAH未达标、SLE活动而PAH已达标、SLE缓解且PAH已达标的双重达标。3CTD相关PAH的精确治疗：临床分型的目标早期诊断与病情评估旨在为CTD相关PAH患者制定更精确的治疗方案，实现更迅速的双重达标，以改善远期预后，提高生活质量。首先，风湿科医师责无旁贷的确定CTD的治疗强度。由于炎症反应导致肺血管损伤在PAH发病机制中起重要作用，尤其是针SLE活动且PAH未达标的患者，积极的抗炎诱导缓解治疗可有效控制乃至治愈PAH[13]。难点在于面对SLE缓解而PAH未达标患者，是否积极治疗原发病？此时应强调早期的概念，针对PAH病程相对短，病情进展迅速，而无明确右心衰竭表现，PAHWHO功能分级Ⅰ～Ⅱ级时，免疫抑制治疗应能使这类患者获益最大[14]。而对PAH已达标的SLE患者，维持缓解的免疫抑制治疗是基本要求。需要指出的是，目前尚无确切有力的循证医学数据支持CTD相关PAH的基础病治疗的疗效，是今后应治疗白殿疯的最好的药乌鲁木齐治疗白癜风最好的
