针对罕见疾病的孤儿药，虽然一般定价都很高，通常每个病人每年需要花费20万到50万美元，且大多要终生服药(急病变慢病)，但单一病种病人数量少市场小，想要成为重磅炸弹药物并不是一件容易的事情。但是能在疾病领域独占鳌头，加上优先审评、税收抵免、免除审批费用、临床实验资助和产品(美国)上市后7年的专营权等激励措施，孤儿药显然即使无论对国际制药巨头们和新型生物技术公司而言，也是争相占领的战场。
表年预测10大最佳销量孤儿药
数据来源：EvaluatePharma30September
今天就来谈谈唯一上榜的靶向人体自我保护机制——补体系统的单抗Eculizumab(Soliris)。作为年FDA批准的Alexion制药公司的首个药物，定价可高达每年$,。如此昂贵的药物不需要广泛的病人人群就可以轻易达到重磅炸弹药物销量，但如何在极其罕见病中开辟市场，这过程中也是存在种种挑战。
图1Eculizumab15年开发PNH征程
PNH为起点——First-in-class从第一个适应说起，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，极其罕见而复杂。全球发病率为1-9/百万，发病年龄多为25～45岁，女性患者似乎比男性多一点，医院过去的较大规模报告中则以男性居多。有大约35%的PNH患者在诊断后五年内死亡，诊断后的中位生存时间约为10到15年。该病虽为常染色体细胞突变后造成无遗传倾向，但起病急骤、无从预防，患者患病后出现血管内溶血，继而引起血栓栓塞和器官衰竭等严重并发症并导致患者丧失工作生活能力，并最终导致死亡。此前的治疗措施主要是对症治疗，包括红细胞输血增加血红蛋白，使用糖皮质激素等，骨髓移植认为能治愈，但需要供体且死亡风险较高。缺乏既能对因控制溶血又降低死亡风险针对PNH的药物。
图2补体系统级联反应和Eculizumab靶点
先看补体系统异常活化是如何导致PNH。补体系统包括激活环节和终端环节；前者主要是调理，增强抗原吞噬和免疫清除作用，包括3条信号通路：经典通路、凝集素通路和旁路通路，都最终生成C3转化酶复合物以调控血清中含量最高的补体成分C3裂解为C3a和C3b，但中间环节每条通路的蛋白质缺失与相关疾病特异性有关，较为复杂。而后者始于C5裂解为炎症介质C5a和C5b，最终生成膜攻击复合物(MAC)，引起红细胞的裂解，产生血红蛋白尿。
从此通路看出，PNH患者C3转化酶和C5异常激活最终都会生成MAC，理论上抑制二者或抑制上游为最佳选择，而Eculizumab只选择靶向抑制C5，在避免终端环节激活，控制溶血的同时还保留激活环节的免疫保护和调节作用。游离C5也开始作为生物标记物来更敏感的监测终端环节抑制作用。但临床发现大多使用Eculizumab的PNH患者因上游C3d在PNH红细胞沉积，仍存在轻中度的血管外溶血现象。
表2关键III期TRIUMPH随机、安慰剂对照试验主要和次要终点
虽仍存在风险，但从Eculizumab在年完成的以TRIUMPH试验被批准上市，为期26周的治疗期内，49%的接受Eculizumab治疗的患者在未输血的情况下，衡量血管内溶血的一个重要指标血清LDH(乳酸脱氢酶)在一周内减少了87%(P0.)，血红蛋白水平持续稳定。同时其他并发症如血栓形成、肾功能、肺动脉高压和输血需求及生活质量得到了很大改善。
Eculizumab从补体系统旁路通路被证明与PNH有关到PNH最终获批用了20年的时间，产生于对PNH病理机制研究深入，和基于疾病受益风险比平衡的C5靶点选择，填补PNH这一危及生命疾病有效治疗控制的空白，达到90%以上溶血控制率，作为PNH唯一标签药迅速占领市场份额。
从PNH到aHUS——labelextensionaHUS探索——局部浓度不同
Eculizumab的脚步并不止于PNH，发现另一发病机制与补体系统旁路途径失调相关的疾病——Atypicalhemolyticuremicsyndrome(非典型溶血尿毒综合征)，同样极罕见病成人患病率为2/万，目前英国和日本诊断病例数各约为-名。虽导致C3转化酶形成的基因各有不同，但最终都导致血管内溶血性贫血、血小板减少。此前对于突变基因型不同的aHUS患者没有标准治疗，只有对症支持治疗、肾透析等，治疗反应因基因型而异，但大多预后较差，容易致死。
aHUS还有另一个重要的临床特征——急性肾功能不全和其他主要器官同时衰竭，50%的患者会因此进展至终末期肾脏疾病(ESRD)，病死率达25%，提示Eculizumab要提高aHUS患者的临床获益必须提在血液不充盈的肾、CNS等主要器官的血药暴露量，已达到减少溶血的目的。从PNH试验Eculizumab安全有效浓度范围为35-μg/mL。通过PK/PD模型增加局部主要器官血药浓度考虑而模拟Eculizumab在aHUS患者的有效浓度范围为50-μg/mL，且在临床试验中探索而最终确定剂量调整。
表3PNH和aHUS成人患者服用Eculizumab剂量
扩展人群——发病年龄不同
尽管根据FDA对于孤儿药临床药理特殊人群部分可以豁免，但aHUS发病年龄整体呈年轻化，从1岁到15岁不等，儿童发病率为3.3/百万，为了探索青少年和儿童aHUS患者最佳有效剂量，血药浓度和游离C5水平以及溶血抑制的关系探索成了关键。
图3Eculizuma血药浓度与游离C5和溶血关系
从成人aHUS患者试验中得到的数据，左图中Eculizumab血药浓度与游离C5水平模型和右图溶血水平检测相比，Eculizumab最大抑制游离C5水平可达到93.5%，且在在50,和μg/mL浓度范围内，抑制作用持续增长和溶血控制同为81.5%，90.6%和92.1%。再次证明游离C5水平作为生物标记物的高敏感度。根据PK/PD模型结合青少年体重预测并最终在临床试验中确定未成年aHUS患者剂量调整。
表4aHUS儿童青少年患者服用Eculizumab剂量
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