④对血管扩张药的急性反应与预后判断:一组患者随诊2年发现急性试验反应良好者平均生存时间比无反应者长亦有作者比较观察了15例原发性肺动脉高压患者的血管反应性预后与形态学间的关系平均随访22个月,结果6例稳定或改善;9例恶化或死亡稳定好转组内膜占动脉壁截断面积为(10.1±7.7)%,而恶化死亡组为(25.6±15.8)%
⑥血管扩张药急性试验的血流动力学反应:几乎所有用于治疗原发性肺动脉高压的药物都来自抗高血压药,事实上肺血管扩张药的剂量多是以体循环血压的下降来确定迄今,除氧气及一氧化氮外,尚无其他药物能选择性地作用于肺循环,遗憾的是,急性吸氧试验对原发性肺动脉高压一般无明显反应一氧化氮吸入常用浓度为20～40ppm,15～30min,多有良好反应
30年前患原发性肺动脉高压是灾难性的,预后十分险恶当今如能早期诊断及时治疗,约10%～20%患者的病情可停止发展,甚至有某种程度的恢复
①β-肾上腺素能受体兴奋剂:异丙肾上腺素舌下含服l0mg,通常只降低肺血管阻力而肺动脉压不变甚或升高,系心排血量增加之故;少数患者也可见肺血管阻力和压力同时下降长期服用可改善血流动力学,但常因心悸震颤、心绞痛等并发症而不能坚持应用该药可改善症状而不能延长生命,目前已被其他血管扩张药所代替
(1)肺血管反应性的测定:一般相信于疾病早期初始病变在内膜抑或在平滑肌,血管收缩总是经常存在的,以血管扩张剂治疗可使收缩减轻;而在疾病的晚期由于内膜纤维化和肥厚的中层纤维化或血栓形成限制了血管的扩张和血管的反应性对治疗反应不佳甚至出现矛盾反应因此,对原发性肺动脉高压患者,如有可能在确定长期血管扩张药治疗前都应做右心导管检查,以检测肺血管的反应性
⑤前列腺素(pgi1pge12):虽不是选择性肺血管扩张药,但它能降低肺循环阻力和肺动脉压并增加心排血量也不恶化肺通气/血流比值,副作用相对较小依前列醇(epoprostenol sodium)是一前列环素制剂,有报道由23个单位参加,其中19个单位共提供500余例原发性肺动脉高压患者服用依前列醇的结果(尽管该文有一定限制但仍有参考价值)年龄18～40岁32%患者吸入no做急性药物试验少数用钙拮抗剂、腺苷依前列醇及前列腺素e1,也有用吸氧血管紧张素转换酶抑制剂或其受体抑制剂者试验反应阳性标准为肺动脉压下降>20%,心排血量增加>20%,肺血管阻力下降>20%或30%阳性反应率各单位不一从10%到75%中间值为30%依前列醇长期治疗的初始剂量为(2±1)ng/(kg·min),平均每天增加1～2ng/(kg·min),出院时平均剂量为(6.5±2.5)ng/(kg·min)长期治疗平均时间为(3±1)周中位数剂量为8ng/(kg·min)最大为270ng/(kg·min),70%患者的病情持续改善早期副作用有恶心头痛、心悸、腹泻、面红、下颌痛及低血压等同时合用口服血管扩张药者10%～90%最常用的是钙通道阻滞剂全部常规抗凝,90%用华法林
就总体血流动力学作用来看地尔硫卓血栓素合成抑制剂(cgs 13080)及维拉帕米(异搏定)的疗效不佳,而异丙肾上腺素长期应用虽可改善血流动力学状态,但常因副作用而不能耐受前列腺素慢性静脉滴注虽可改善患者的体力耐量但使用不便且常招来感染等并发症硝苯地平和地尔硫卓的作用较好血管扩张药的联合应用可能增强药物的治疗作用并减少副作用长期服用血管扩张药的患者应定期做血流动力学复查,以确定是否继续用药
血管扩张药用于治疗原发性肺动脉高压已逾40年先后用过多种药物较常用的药物分类介绍如下
血管扩张药通常可引起3类血流动力学反应,一类可能有好处,两类有危险a.良好反应患者肺动脉和体动脉血管床扩张心排血量增加肺动脉压明显下降,体动脉压下降轻微;b.不良反应者体动脉扩张肺动脉固定不变,心排血量不增加体动脉压急剧下降;c.另一类不良反应者体动脉扩张,心排血量增加,肺血管扩张不充分肺动脉高压进一步加重至少肺动脉压下降22%,肺血管阻力下降36%才能认为反应良好
1.血管扩张药据推测,肺血管张力的改变至少在某些原发性肺动脉高压肺血管阻力增加中起重要作用目前普遍的看法是首先肺小动脉出现内膜损伤,继而平滑肌发生改变,其过程有3种可能:①原发损伤是肺血管内皮细胞增生的内皮引起肺血管收缩或通过释放血管收缩物质或与血小板相互作用增加血栓素a2的生成使内皮不能产生血管扩张物质如依前列醇(前列环素)或内皮舒张因子等;②起始改变是严重而持久的肺血管收缩伴内皮损伤而哪一种病理生理的后果导致肺动脉高压,凡能减少肺小动脉张力的治疗都是有益的
⑥血管紧张素转换酶抑制剂:如卡托普利急性血流动力学效果很小,短期疗效不理想但研究发现原发性肺动脉高压患者肺血管内皮和中层转换酶表达增加,神经内分泌增多,表明血管紧张素ⅱ可能参与原发性肺动脉高压的形成,因此血管紧张素转换酶抑制剂治疗原发性肺动脉高压似乎是合乎逻辑的不一定需引起急性肺血管扩张通过抑制血管紧张素转换酶的活性减少组织及循环血中血管紧张素ⅱ含量,同时增加缓激肽及前列环素水平,限制血管增生和减轻神经内分泌对血管和心肌的作用影响疾病的过程
②α-肾上腺素能受体阻滞剂:酚妥拉明中等程度降低肺动脉压和阻力但可诱发立位性低血压酚苄明是一长效α-肾上腺素能受体阻断剂,也有降低肺动脉压和阻力的作用
③有无固定性肺血管结构改变:虽然对血管扩张药缺乏反应则认为有进行性肺血管病变,但缺少反应也可能是由于内皮损伤或血管功能不全不一定都是血管结构固定性阻塞尽管如此,血管扩张药通过引起血流动力学改变可能区别阻塞与内皮损伤
前列腺素(pgi2pge1)作为血管扩张疗法的指导用药可能是一较好的急性试验用药物出现血流动力学反应迅速,半寿期短作用时间仅5～10min另外可用的药物还有硝苯地平和双肼屈嗪
①急性药物试验:理想的药物试验应提供以下信息:a.是否存在肺血管收缩;b.是否存在固定的肺血管结构改变;c.预后判定;d.应用血管扩张药的安全性
②急性药物试验与长期治疗效果:急性试验的结果可比较准确地预测患者的长期疗效
④直接作用于平滑肌的血管扩张药:
a.二氮嗪:能降低肺动脉压和阻力,改善症状和血流动力学重症患者大剂量静脉给药发现心率心排血量和肺动脉压增加也可发生体循环压力明显下降有报道长期口服可降低肺动脉压但也可引起外周水肿、糖尿病、体位性低血压多毛症恶心、呕吐等
b.肼屈嗪:自从报道口服该药降低静息和运动肺血管阻力以来,已被用于临床轻症效果较好,重症患者肺动脉压降低不满意且可引起明显的体动脉压下降
(2)血管扩张药的长期血流动力学反应:血管扩张药急性血流动力学反应可预测原发性肺动脉高压患者的长期预后也可提供组织学改变的基本线索但长期应用血管扩张药能否延长患者的生命尚无前瞻性、有对照的研究报道血管扩张药长期治疗反应良好者,急性试验不应没有肺血管阻力下降药物试验对患者的慢性治疗将会减少用药的危险性,带来潜在的好处
现在已知血管扩张药可以引起某些副作用,尤其对重症不能解释的肺动脉高压患者应特别注意常见的副作用有:a.体循环血压下降;b.肺动脉压矛盾性升高;c.低氧血症加重;d.右心功能恶化;f.猝死等因此在用药过程中特别在初始用药或增加剂量时应在密切观察下进行
治疗的目的:因原发性肺动脉高压的病因不清,治疗带有经验性质从组织学特征上考虑“原发性肺动脉高压”的组成包括血栓栓塞、致丛性肺静脉堵塞性及其他疾病治疗主要应针对血管收缩、内膜损伤、血栓形成及心功能不全等方面进行旨在恢复肺血管的张力阻力和压力改善心功能增加心排血量,提高生存质量;建立长期的治疗方案使增生的内膜、肥厚的中层甚至更严重的形态学改变得以减轻或消失正确的治疗应包括急性血管反应性试验和长期药物治疗等
③钙通道阻滞剂:常用的有硝苯地平和地尔硫卓及其长效剂型,可降低静息和运动过程肺动脉压和阻力作用大于肼屈嗪,对体循环压影响较小硝苯地平的急性扩血管作用大于地尔硫卓它虽可进一步恶化通气/灌注比值,但由于心排血量增加混合静脉血氧分压升高,动脉血氧分压还有提高,改善运动量,有时对心脏功能不全患者表现出一定的抑制作用也有人主张对前列环素pgl2试验反应良好者继之给以大剂量的地尔硫卓(可达480～720mg/d)
⑤血管扩张药急性试验的安全性:原发性肺动脉高压患者右心导管检查术的危险性较小,美国国家前瞻性研究187例诊断性检查无1例死亡另报道417例血管扩张药急性试验过程中死亡2例,病死率小于0.5%试验过程常见的副作用还有体循环低血压,肺动脉压矛盾性升高及氧分压进一步下降等,停药后多能自然恢复
⑦一氧化氮(no):系内皮细胞舒张因子(edrf)有重要的调节血管张力作用,是一强力血管扩张剂,维持血管床呈相对的松弛状态正常内皮细胞产生no功能丧失,可能引起肺动脉收缩和平滑肌细胞增生最近报道原发性肺动脉高压患者一氧化氮合酶水平下降表明局部no产量不足可能是本病过程的一部分;也发现肺血管改变愈重no合酶愈少因此已把no吸入作为治疗原发性肺动脉高压的重要方法之一用于临床北京阜外心血管病医院观察了9例原发性肺动脉高压患者长期吸入no的疗效,浓度为20ppm每天4h共4周,结果:肺动脉压下降11.8%,心排血量增加37.8%临床未见明显毒副作用因吸入no是一选择性肺血管扩张剂对体循环几乎无作用因此该方法小剂量治疗原发性肺动脉高压无明显副作用上述各药的具体用法和参考剂量见表4
kreiner随机观察8例原因不明的肺动脉高压患者对7种不同药物的急性血流动力学作用(硝苯地平氨力农、异丙肾上腺素,地尔硫卓前列腺素、双肼屈嗪及硝酸甘油)良好反应的标准是肺血管阻力下降大于基线值的30%整体结果是,肺血管阻力下降从硝酸甘油的(9±12)%到前列腺素的(38±23)%个体对各药物的反应和个体间对同一药物的反应变异性难以预料反应最好的药物是前列腺素(5例);无反应的药物是双肼屈嗪和硝酸甘油(0例)2例患者对所有药物均无反应肺血管阻力下降大于30%者共16例次肺动脉平均压平均下降从6.54±1.10到5.24±0.85kpa (49.1±8.2到39.4±6.4)mmhg;心脏指数从2.5±0.6/(min·m2)增至3.4±0.81/(min·m2)结果见表3
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