葛均波
医院
年稍纵即逝，由于新冠疫情，全球范围内，本年度经导管瓣膜治疗进展略显缓慢，但仍不乏亮点。本文总结其主要进展：
一、抗栓治疗成为TAVI热点话题目前，TAVI器械已经相当成熟，TAVI器械研发也就进入平台期，而TAVI相关的治疗方案成为了热点。本年度，TAVI相关抗栓问题是一大热点。年ACC会议的最新临床试验环节，公布了的POPularTAVI和PARTNER3的2年随访两个研究均与TAVI术后抗栓问题的有关。POPularTAVI研究是探讨TAVI术后抗栓方案的前瞻性、随机、对照、多中心临床试验（研究结果发表于《新英格兰医学杂志》）。ACC公布是该研究B队列，入选了需要口服抗凝药（OAC）的（95%以上有房颤）患者，1:1随机分配到OAC组（华法林，N=）vsOAC+氯吡格雷组（75mgqd3个月，N=）。主要终点为1年内免于非手术相关的出血。结果显示，OAC组的主要终点低于OAC+氯吡格雷组（21.7%vs34.6%），次要终点也更低（31.2%vs45.5%），而卒中、心肌梗死或心血管死亡两组均无差异。研究结论为对于需要抗凝的TAVI术后患者，单纯OAC较OAC+氯吡格雷减少出血事件，且不增加血栓栓塞风险。而在刚刚结束的ESC会议上，公布了POPularTAVI研究的A队列研究。A队列纳入例不需要接受OAC治疗的患者，1：1随机接受阿司匹林单药治疗（n=例）或阿司匹林+氯吡格雷（n=例）治疗3个月，平均随访1年（图1）。安全性方面，一年内阿司匹林单药组和双联抗血小板组所有出血发生率分别为15.1%和26.6%（P=0.）。从疗效方面考虑，阿司匹林单药组在TAVI术后1年内缺血事件（心血管死亡、缺血性卒中或心肌梗死复合终点）的发生率与双联抗血小板组相当（9.7%vs.9.9%;;P非劣效=0.）。研究结果显示，在TAVI术后且无口服OAC指征的患者中，阿司匹林单药治疗较双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）显著降低出血风险，而预防心血管事件的疗效相当，整体临床净获益提升。ACC公布了的Partner3试验2年结果（见下文），给出不同声音。2年随访时，TAVI组出现更多瓣膜血栓（2.6%vs0.7%），术后第2年期间，TAVI组在主要事件方面（死亡+卒中）出现的追赶现象，可能的主要原因之一是TAVI组出现了更多的瓣膜血栓。本研究提示，TAVI术后抗栓的策略，仍是个值得深入探讨的问题。PopularTAVI-A队列的研究设计二、低危患者TAVI写进国内外指南 ACC公布了Partner3研究一年结果，引起行业的震撼。ACC公布了Partner3试验2年结果。该试验入选名患有严重主动脉瓣狭窄和低手术风险的患者，随机分配经股动脉TAVI（使用球囊扩张瓣膜Sapien3）或外科手术（SAVR）。2年随访时，TAVI的主要终点（死亡+卒中+再住院）发生率仍低于SAVR组（11.5%vs17.4%，P0.）。在第1年时，TAVI组死亡+脑卒中低于SAVR（1.0%vs3.1%），但TAVI组1-2年随访期间发生死亡+卒中事件较SAVR组更多，使得在2年随访时两组死亡+脑卒中无差异（3.0%vs3.8%）。在1-2年随访期间，两组在血流动力学以及轻度、中度瓣周漏等指标均未有显著差异。本次研究结果为低危患者的TAVI增添了有力的证据。年，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧盟CE认证体系已批准Sapien3、Sapien3Ultra、CoreValveEvolutR和CoreValveEvolutPRO可用于外科手术低危的严重主动脉瓣狭窄患者。《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识（更新版）》与时俱进、及时更新TAVI了适应证，根据最新临床试验结果，将高龄、外科手术低危险纳入相对适应证（图2）。年末发布的AHA/ACC瓣膜管理指南也将将高龄、外科手术低危险纳入相对TAVI适应证。图2.中国专家共识（更新版）中TAVI的适应症三、MitraClipG4获得CE批准 年9月，MitraClip第四代产品G4（图3）获得CE批准。MitraClipG4是目前全球先进的经导管二尖瓣修复器械。早在去年9月份MitraClipG4获得FDA批准美国上市。新的系统提供四种夹子尺寸，包括两个更宽的夹子，使医生可以根据患者独特的二尖瓣解剖结构来定制更多的治疗选择。G4允许医生在手术中分别单独捕获二尖瓣瓣叶，以降低手术难度。此外，还可以提供心房压力监测，以实时监测手术效果。在新近发表一篇G4研究中，入选59例患者，2/3患者植入2个以上夹子，30天MR≤2级的成功率为96.6%，MR≤1级成功率为93.0%，显示了良好治疗效果。年6月，MitraClip也获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。图3.MitraClip第四代产品G4四、MitraClip术后房间隔该不该封堵图4MITHRAS研究的设计
年美国TCT会议上作为本次大会结构性心脏病重磅研究之一，MITHRAS研究的结果公布。MITHRAS研究是一项第一个探讨医源性房间隔分流(iASD)该不该封堵的临床试验.MITHRAS研究是一项研究者发起、前瞻性、单中心、非盲随机临床试验，共纳入年1月至年10月、TMVR（MitraClip）术后1个月持久医源性房间隔分流（iASD）伴L-R分流（Qp：Qs≥1.3）的80例患者，按1：1随机分配至两组：标准药物治疗组（40例）、封堵组（40例）。此外，两个治疗组将同时与TMVR术后1个月无iASD的患者队列（例）进行对照。主要研究终点：随访至5个月时，6分钟步行距离（6MWT）的变化；次要终点：包括1年全因死亡、心衰住院率。结果显示，在6分钟步行距离方面，TMVR术后1个月iASD行封堵器介入治疗与保守治疗组无差异；同时，在心力衰竭症状、再住院和生存率方面，两种干预措施也并不存在差异性。然而，相较于TMVR后无iASD的患者，无论采取何种管理方案，TMVR术后1个月存在iASD均与心衰住院率增加密切相关。这一结论提示，TMVR术后iASD的存在可能是预后不良的因素。但封不封堵该iASD，并不对患者症状及预后造成影响。五、对合缘增强技术成为有望成为二尖瓣介入修复新方法 年10月，美敦力宣布与Foundry达成战略协议，共同开发经导管二尖瓣修复产品。本项协议规定了美敦力和Foundry的投资份额，并包括美敦力收购最终HalfMoon器械。HalfMoon已经完成产品的动物试验，并且获得FDA批准IDE。就目前二尖瓣反流介入治疗现状而言，缘对缘修复是最成熟、最为广泛应用技术。但该技术存在一定缺点，缘对缘修复造成二尖瓣双孔结构或多或少会引起瓣口面积减少，某些病人造成一定程度瓣膜狭窄。虽然多种瓣膜修复技术（包括瓣环成形、腱索植入）被研发出来，但目前均存在较大缺陷而未能广泛应用临床。HalfMoon产品提供瓣膜修复另一思路，对合缘增强（Coaptationaugmentation），有望在减少反流同时而不影响瓣口面积，成为更理性瓣膜修复方案。类似这个思路的二尖瓣瓣叶挡片阻流（代表性器械：POLARES）思路也在研发探索中。图5HalfMoon技术原理图六、TriClip、PASCAL三尖瓣治疗获得CEmark 年4月，雅培宣布，其TriClip?经导管三尖瓣修复系统已获得CEmark。TriClip?也成为世界上第一款获批的经导管的介入微创的三尖瓣修复装置。 TriClip设备采用MitraClip技术，将输送系统进行改进，使之能更好的适合经股静脉进行三尖瓣的缘对缘修复。TriClip获批的数据主要基于TRILUMINATE的临床数据。研究人群为中度或重度三尖瓣返流患者。患者将采用雅培TriClip三尖瓣系统修复。研究人员采用5级分级方案（轻度、中度、重度、极重和难以治愈的）对三尖瓣返流进行分级，主要疗效终点为术后30天的三尖瓣返流严重程度至少降低一级。85名患者入选，并成功的接受了TriClip治疗。83例患者在术后接受超声心动图检查，其中71例（86%）的三尖瓣返流严重程度至少降低了1级，达到预先设定的疗效终点。57%患者TR≤2+。5月份，另一个缘对缘修复器械，PASCAL也获得三尖瓣介入的CEMARK。其基于PASCAL系统在三尖瓣反流的FIM，纳入28例严重TR患者。主要终点是手术成功，手术成功定义为至少植入1个装置，且术后TR≤2+级，无死亡或无需手术。所有患者均为手术高危。92％患者的TR病因为功能性。手术成功率为86％，每位患者植入1.4±0.6个装置。没有术中并发症。在30天的随访中，死亡率为7.1％，88％的患者纽约心脏病协会功能分级I级或II级，85％的患者TR≤2+。有2例夹子单边脱落，接受保守治疗。图6.PASCAL治疗三尖瓣反流FIM研究结果七、Tendyne经导管二尖瓣获欧盟批准 年2月，Tendyne经导管二尖瓣心脏瓣膜植入物获得欧盟的CEMark批准。Tendyne也成为第一个获批上市的介入二尖瓣置换装置。Tendyne系统由具有双框架设计的自膨胀镍钛合金制成。瓣膜装置的内框架为圆形，支撑三叶猪心包瓣膜。瓣膜为3叶猪心包缝制，外框架D形设计。该系统有一个密封垫固定于心尖部，通过心尖拉索将瓣膜固定，以防瓣膜移位。该瓣膜装置使用经心尖入路植入，可完全回收并重新调节位置。全球前例TendyneTMVR的1年随访结果进行了显示：技术成功率为96％，30天的死亡率和中风率分别为6％和2％。其计划纳入例患者的前瞻性，随机对照，多中心关键性临床研究SUMMITstudy（NCT）正在进行中。另一款走在前面的介入二尖瓣置换器械美敦力的Interpid，初期也显示较好结构，其大规模随机对照临床研究（APOLLO研究：计划纳入样本量例）正在进行中。可能由于疫情关系，以上两项研究入组较缓慢，今年并无更多新数据公布。图7.Tendyne瓣膜设计八、美国的ACC、AHA联合发布了版的瓣膜管理指南（简称《指南》 年年末，美国ACC/AHA联合颁布了瓣膜管理指南。相对、管理指南，内容更新改变并不太多，主要是在经导管瓣膜治疗及其相关的内容，而在疾病评估、疾病分期、干预时机及外科治疗方面并无太多更新。相对既往指南，该指南特点是个体化和精细化，强调多学科瓣膜团队及瓣膜中心。既往指南，外科手术风险是经导管主动脉瓣置换（TAVR）适应证主要参考因素，而在本指南，年龄成为了主要参考因素。在本指南，对于STS≥8分、预期寿命大于1年重度症状性主动脉瓣狭窄患者，不考虑年龄，首选TAVR。对于STS8分患者，年龄是其治疗方式选择重要参考因素：65岁者首选外科主动脉瓣置换（SAVR），80岁首选TAVR，而65-80岁根据患者具体情况（表1）MDT讨论后由医患共同决定。推荐经导管缘对缘二尖瓣修复（TEER）用于外科手术高危、解剖合适、预期寿命超过1年、在最佳药物治疗后仍有心衰患发作、重度的原发性二尖瓣反流（推荐级别由Ⅱb类推荐升级为IIa，推荐经最佳药物治疗后仍有持续症状、LVEF在20%至50%之间、LVESD≤70mm和肺动脉收缩压≤70mmHg，解剖合适的重度继发性MR患者行TEER（推荐级别为IIa）。九、国内瓣膜介入迅猛发展 今年，虽然上半年疫情使得国内瓣膜介入显得冷清，但是下半年疫情缓解后，中国瓣膜介入治疗发展异常火热。TAVI在国内已遍地开花，许多地级市相继开展TAVI手术。即使受疫情影响，今年TAVI总量有望超过去年。新一代TAVI瓣膜Sapien3和Venus-Aplus也相继在国内上市。二尖瓣介入也蓬勃发展，国产经股静脉缘对缘修复器械DragonFly已成功进入FIM研究。另外两款国产二尖瓣修复器械ValveClamp和MitraSitch上市前临床试验进展顺利。三尖瓣介入方面，Lux-valve完成FIM研究，结果优异，目前的上市前临床试验进展顺利。另外数款二、三尖瓣介入器械已相继完成动物试验。资本市场上，今年介入瓣膜异常火热，产生多起大额融资，各个瓣膜公司估值创造历史新高，成为集采形式之下，医疗器械赛道上靓丽的明星赛道。9月，中国结构周火热举行，取得业界高度评价。期间，恰逢中国首例TAVI完成10周年，举行了中国瓣膜十周年纪念活动。今年，中国介入瓣膜刚好走过了十周年，我们期待下个十年更精彩！作者：潘文志 周达新 葛均波
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