特发性肺间质纤维化进展
弥漫性间质性肺病（ILD）是以弥漫性肺泡炎症和间质纤维化为主要病理改变的一大组疾病谱，所含疾病庞杂，病因各异，发病机制尚不完全清楚。特发性肺间质纤维化（IPF）是ILD代表性疾病，致纤维化严重，预后不良，至今仍缺乏有效的治疗方法。近年来国内外对ILD临床和基础实验做了大量的研究工作，对ILD的概念、病理分类、发病机制和治疗等方面有了许多新的认识。
一.定义
关于ILD的定义几经变化，近年来从肺泡解剖学特点更为明确的指出：ILD是以侵犯肺泡单位（肺泡壁和肺泡腔）及肺泡周围组织的一大组疾病群。这里所指的间质除解剖学上的间质，还包括肺实质的肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和间胚细胞及周围结缔组织基质成分，还可波及终末细支气管领域。当肺泡壁炎症进一步发展时，将累及间质间隙，最终导致不可逆性肺纤维化。
IPF又称隐源性致纤维化性肺泡炎（CFA），是一种原因未明的慢性间质性肺病，组织学上以肺泡炎和间质纤维化为特征。
二.临床和病理分型：
随着肺活检技术，特别是胸腔镜下肺活检技术在临床的广泛应用以来，人们才有可能从病理形态学角度来深入研究ILD一类的病理特点。年Liebow首次提出IPF5种经典的组织学分类，即①普通型间质性肺炎(UIP),②脱屑性间质性肺炎(DIP),③闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP),④淋巴细胞性间质性肺炎(LIP),⑤巨细胞性间质性肺炎(GIP)。目前常用的分类方案中很多概念仍脱胎于他们的研究成果。这5种经典的IPF组织学分类经过10余年的研究又有了新的进展，有的已有明确的临床归属。如BIP即闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），BOOP是以小气道肉芽肿、机化闭塞为主要病理改变，已构成一种独立疾病。LIP与免疫缺陷相关属于全身性淋巴细胞增殖性疾病的肺部表现；而GIP与重金属粉尘接触有关。鉴于BIP、LIP和GIP在病因、病变的性质和主要特点与经典的IPF有所不同，因此新的IPF分类方案中不再包括它们。
年Katzenstein和Myers在UIP和DIP的基础上，提出了IPF新的病理分型，即普通型间质性肺炎（UIP）、脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎（DIP/RBILD）、急性间质性肺炎（AIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）。这种IPF病理组织学分型对病变活动性判定、预后评估及指导治疗均有重要临床意义。
1.UIP：起病隐袭，就诊时通常已有1～2年的病史，干咳、进行性呼吸困难是其最常见的临床症状，全身症状有发热、乏力、关节痛和体重降低，50%合并杵状指，于两肺底常可闻及吸气末的爆裂音。胸片表现为肺容积减少，不规则线状、网状阴影，磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝样改变。病变最常累及部分为双肺基底部和胸膜下区域。高分辨CT（HRCT）的应用使肺脏的影像学检查达到了次级肺小叶的水平，为IPF的诊断提供了更有利的工具。
UIP在病理上表现不均一、分布多变。间质纤维化、间质炎症及蜂窝肺改变与正常组织成灶状分布、交替出现；由成纤维细胞灶，伴有胶原沉积的瘢痕和蜂窝样改变组成不同时相的病变。这种组织学改变在周边胸膜下的肺间质最为显著。在纤维化和蜂窝样病变中常见到平滑肌的增生，即所谓的“肌硬化”。纤维化病灶新老并存，即存在有大量胶原纤维沉着而纤维母细胞较少的老病灶，又存在另一种较为少见的新病灶，其镜下特点是在粘液样的间质间有成束淡染的纤维母细胞，这些细胞沿肺泡间隔的长轴平行排列。在急性加重期取到的活检组织可呈现出UIP和弥漫性肺泡损伤同时存在。UIP的镜下特点可以总结为“轻重不一，新老并存”，这是其最重要的组织学特点，也是与其它类型IPF鉴别最重要的线索。
2.DIP/RBILD：男性多发，起病隐袭，干咳，进行性气短，半数有杵状指。
X线胸片约1/4患者出现肺基底部模糊的磨玻璃样阴影，后期可有线状、网状结节状间质影像，无蜂窝肺改变。
病理上DIP表现为均匀、弥漫的肺泡腔内巨噬细胞聚集，这些细胞胞浆丰富，多数为单核，偶可见多核细胞，最早曾被误认为是脱落的肺泡上皮，故称其为脱屑型间质性肺炎。DIP纤维化不明显，肺泡间隔仅轻到中度增厚，主要为胶原沉积，而少有中心粒细胞浸润。与UIP不同的是，DIP没有瘢痕形成所致的肺组织结构重建，不出现成纤维细胞灶和蜂窝样变，间质炎症的范围和程度较轻，可以有淋巴细胞和少量浆细胞的浸润。DIP在低倍镜下各视野总体观呈单一均匀性分布，而与UIP分布的多样性形成鲜明对比。
RBILD：间质肥厚、上皮细胞增生与DIP相似，但巨噬细胞聚积只局限于细支气管周围气腔而远端气腔不受累。此类患者常有重度吸烟史，虽然有许多作者描述了RBILD和DIP的病理形态差异，实际上两者之间并无特征性的区别。尤其在小块肺组织活检时，鉴别十分困难，好在两者临床过程相似。有人认为RBILD和DIP实际上代表了同一种病变的不同阶段。
3.AIP：起病急剧，咳嗽、呼吸困难，继之很快进入呼吸衰竭，半数以上有发热，临床过程与ARDS相似，有人将AIP等同于临床上病因不明的一组ARDS。大部分病人对各种抗感染治疗或糖皮质激素治疗均不敏感，迅速出现呼吸衰竭直至死亡，平均病死率高达62%，平均生存期仅为1到2个月。仅少数病例，在早期给予足量糖皮质激素治疗有逆转的可能。胸片表现为弥漫性双侧网状、细结节状及磨玻璃样改变，也与ARDS的影像学表现相似。
AIP在镜下的特点是全肺病变均匀一致，分为急性期和机化期。急性（渗出）期主要表现为肺泡上皮细胞乃至上皮基底膜损伤，炎性细胞进入肺泡腔内时，在受损的肺泡壁上可见Ⅱ型肺泡上皮再生并代替I型上皮细胞，可见灶状分布的由脱落上皮细胞和纤维蛋白构成的透明膜充填在肺泡腔内，还可见肺泡上皮水肿和肺泡腔内出血；机化（增殖）期肺泡腔内及间隔呈纤维化改变，肺泡间隔显著增厚，主要由增生的纤维母细胞和肌纤维细胞组成，伴有轻度胶原沉积。与UIP不同的是AIP的纤维化病灶都是活动的新病灶，即在粘液样的间质中有大量增生的纤维母细胞，仅有少量的胶原纤维。
4.NSIP：发病年龄以中老年为主，多数病人在40岁以上，但也有20岁以下发病者。比较突出的一个特点是起病方式。NSIP相对呈亚急性，从出现症状到诊断很少超过1年。临床表现除了咳嗽、呼吸困难和双下肺爆裂音外，22%~33%的病人有发热，但杵状指很少见，约13%，这与UIP正好相反。部分NSIP还伴有可能与病因相关的因素，如结缔组织病、有机灰尘吸入以及过去的急性肺损伤史。NSIP在胸片和HRCT的表现主要为成片状的磨玻璃样改变，尤以胸膜下区域明显，有时还可见到小片实变及不规则线状影、支气管血管纹理增厚及牵引性支气管扩张，而蜂窝样变则很少见。
Katzebtein等发现，有一部分IPF病人在病理上并不符合UIP、DIP和AIP的特征，因而不能按照这三种类型来划分，于是便另分为一组并称之为“非特异性间质性肺炎”，含有不能分类的意思。然而越来越多的研究表明NSIP并非一个垃圾桶式的杂乱组合。这些病人有着相似的临床和病理学表现，足以与其他类型一样作为一个独立的临床病理学实体来看。其病理学特点是肺泡壁明显增厚，含有不同程度的炎症和纤维化，但缺乏UIP、DIP或AIP的特异改变。病变可呈灶状，间以未受累及的肺组织，与UIP不同的是各病变在时相上是均一的，蜂窝样变少见。不同部位的病变似乎都是由发生在一个狭窄的时间段内的损伤造成的，并且共处于严重纤维化进程中的某一阶段，在同一标本上见不到像UIP那样的新老病灶共存的现象。根据其炎症细胞的数量和纤维化程度的差异，可将NSIP分为三型：⑴富于细胞型，肺间质以由淋巴细胞和浆细胞混合构成慢性炎症细胞浸润为主伴少量胶原纤维沉着；⑵混合型，肺间质既有大量慢性炎症细胞浸润，又有明显的胶原纤维沉着；⑶纤维化型，肺间质有大量胶原沉着，肺泡隔明显增宽，肺组织有结构破坏。
5.其它可见的分型：
1)特发性BOOP：表现为小气道内和肺泡管内肉芽组织过度增生，伴随有周围肺泡的慢性炎症，主要特点是均一、变化快、肺组织结构并未受到严重破坏，细支气管闭塞、肺泡内巨噬细胞聚集、肉芽组织内的纤维母细胞和成纤维细胞通过Kohn氏孔在相邻肺泡间增生，诊断时往往有严重的纤维化改变，包括蜂窝样变，少见巨细胞，无肉芽肿形成和血管炎存在。
2)淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）：主要表现为间质内单一的淋巴母细胞浸润，同时可以有Ⅱ型肺泡上皮增生和单核细胞间质浸润。
3)肺组织细胞增生症X：低倍镜下中心瘢痕形成的星状结节是肺组织细胞增生症X的特征性改变，同时伴有多种炎性细胞浸润，其中可见郎罕氏细胞。
有时活检组织不能辨别出病理分型，往往是由于取材部位不恰当，或只取到一个处于终末病理阶段的组织，这时可能诊断为“无法分类的慢性间质性肺炎”。
三.诊断
1.ATS/ERS（美国胸科学会/欧洲呼吸学会）IPF诊断标准：
主要标准：
1)除外其它已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等。
2)肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍（VC下降而FEV1/FVC增加）和/或气体交换功能障碍（静态/运动时P(A-a)O2增加或Dlco下降）。
3)胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，少伴有磨玻璃影。
4)经支气管镜肺活检或肺泡灌洗不支持其它肺病的诊断。
次要标准：
1)年龄大于50岁。
2)隐匿起病。
3)病程大于3个月。
4)双肺听到吸气相爆裂音。
临床符合以上4条主要标准和3条次要标准可考虑诊断IPF。
2.概念上的几个问题：
⑴IPF/CFA的命名是依据病因学分类而提出的，从这个角度出发，所有病因不清的肺间质纤维化都应含括在其中。但一般将能够诊断为某一特异疾病的间质性肺炎排除在外，即使这些所谓明确诊断的特异性疾病本身的病因也不清楚（如结节病伴肺间质纤维化）。另外，欧洲某些国家学者曾将结缔组织病伴肺间质纤维化也称作IPF，而将不与任何疾病相伴的IPF称作“孤立性IPF（loneIPF）”,这一点在阅读文献时需要加以注意。
⑵过去IPF是一个临床概念，其中包含了多种病理学类型，也就包含了临床表现上的异质性。对IPF组织形态学类型的划分在一定程度上揭示了其异质性的原因，并加深了人们对疾病本身的认识。由于NSIP、DIP/RBILD和AIP在临床和病理学上都与UIP有明显差异，也不符合人们对IPF的一般印象，越来越多的作者倾向于将IPF这一名称保留给UIP的病例。
⑶间质性肺病的病理表现多样、复杂，而且病变并非只限于肺间质，甚至并不以间质表现为主。某一间质性肺病可有多种病理表现，如结缔组织病伴肺间质纤维化时既可表现为UIP，也可表现为NSIP；而某一种病理改变也可见于多种临床疾病，所以不能说IPF等于UIP。
⑷绝大多数具有典型临床及HRCT表现的UIP病例不需要组织学证据就能确诊。然而，当临床与HRCT表现均不典型时，就应当争取获得组织学资料，以了解是否属于其他类型的IPF。需要指出的是，只有开胸肺活检或经胸腔镜肺活检才能提供足够的肺组织对IPF进行病理学分型。即使如此，所取组织还必须具有代表性。如果病理标本取得不具代表性或标本量不够时，就有可能把一些BOOP或UIP的病例诊为NSIP，这时诊断时应密切结合临床及影像学表现来考虑。有时区别NSIP和BOOP比较困难，但两者的治疗反应和预后都较好，最重要的是要与UIP区别。HRCT可用来指导取肺活检的部位，通常取受累最明显的肺叶，并且应选有炎症而纤维化较少的部位。病变轻微或者已经到纤维化终末期的部位对鉴别诊断没有帮助。
四.治疗
至今尚无明确有效的治疗方法。
1.常规治疗
1)主要药物：
(1)糖皮质激素：IPF早期肺泡炎阶段有效。
较为有效：BOOP，NSIP，DIP
疗效较差或无效：AIP，UIP
(2)环磷酰胺（CTX）：
适应征：(1)对激素治疗无效的IPF患者。
(2)出现与激素有关的严重不良反应。
(3)不宜应用激素的高危人群：高龄，糖尿病血糖控制不良者，严重感染性疾病患者，溃疡病患者等。
(3)硫唑嘌呤：一部分患者联合使用硫唑嘌呤和激素可使病情得到改善。
2)治疗中需监测的内容：
(1)症状，主要指呼吸困难症状。
(2)生理监测：肺容积
Dlco
静息状态下的动脉血气分析
心肺运动试验中的气体交换功能
(3)HRCT肺扫描
3)ATS/ERS治疗方案：
(1)剂量：对于考虑治疗益处大于药物不良反应的患者，应尽早采用以下联合治疗方案：
●糖皮质激素（强的松）：0.5mg/kg/d，服用4周后改为0.25mg/kg/d，再服用8周后逐渐减量至0.mg/kg/d或0.25mg/kg/隔日维持。
●硫唑嘌呤：2～3mg/kg/d至最大量mg/d。应从25～50mg/d开始逐渐加量，每7～14天增加25mg直至最大量。
或CTX：2mg/kg/d至最大量mg/d口服。应从25～50mg/d开始逐渐加量，每7～14天增加25mg直至最大量。
(2)疗程：
治疗3个月
无明显不良反应
继续治疗到第6个月
病情恶化病情改善或稳定
同样剂量继续治疗至第12个月
改用其它药物治疗
或进行肺移植病情恶化病情改善或稳定
继续治疗至第18个月
根据临床反应和患者对治疗的耐受力
进行个体化治疗，对于病情改善或稳
定者建议继续服药。
(3)判断病情的指标：
●病情改善的指标：在3～6个月的治疗中，如果连续两次的随访符合以下2项以上条件时，则认为对治疗反应良好，病情改善：
①症状改善，特别是活动能力提高
②胸片或HRCT上肺间质病变减轻
③符合以下2条以上的生理功能改善指标：
★TLC或VC增加≥10%（或至少增加≥ml）
★Dlco增加≥15%（或至少增加≥3ml/min/mmHg）
★在心肺运动试验中SaO2增加或正常（SaO2增加≥4%）
或PaO2增加（较前次增加≥4mmHg）
●病情稳定的指标：在3～6个月的治疗中，如果连续两次的随访符合以下2项以上条件时，则认为病情稳定：
①TLC或VC变化10%或变化ml
②Dlco变化15%或变化3ml/min/mmHg
③在心肺运动试验中SaO2或PaO2无变化（SaO2变化4%，PaO2变化4mmHg）
●治疗失败的指标：
①症状加重，特别是呼吸困难或咳嗽加重
②胸片或HRCT上肺间质病变加重，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压征象
③符合以下2条以上生理功能恶化的证据：
★TLC或VC下降≥10%（或至少下降≥ml）
★Dlco下降≥15%（或至少下降≥3ml/min/mmHg）
★静息时或在心肺运动试验中SaO2下降≥4%或P(A-a)O2增加≥4mmHg
2.治疗新进展
随着对IPF机理的认识，目前研究发现有望对IPF产生疗效的药物主要包括：细胞因子拮抗剂、抗氧化剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、白细胞介素抑制剂、二磷酸盐甚至基因治疗等，它们通过阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原，而干预肺纤维化的形成。
1)秋水仙碱：秋水仙碱能在体外和动物模型中抑制胶原合成，具有抗炎、抗纤维化作用，能抑制中心粒细胞的趋化、成纤维细胞的增殖、纤维粘连蛋白的释放和胶原的合成，并使多种酶恢复到正常水平。剂量为0.6g/d，耐受性良好，但也有研究表明秋水仙碱不能改善肺纤维化的预后。还有研究表明秋水仙碱和激素合用并不比单用激素效果好，单用秋水仙碱和单用激素效果相似，唯一优点是副作用较激素小。
2)红霉素：近年来研究发现红霉素具有抗炎和免疫调节作用，在间质性肺病中通过抑制中心粒细胞功能来实现抑制肺泡炎的作用。肺间质纤维化早期肺泡炎阶段，中心粒细胞迁徙及在肺泡腔内聚集是肺泡炎形成的中心环节。红霉素抗纤维化作用在于抑制中心粒细胞向肺内聚集，减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放，从而达到治疗IPF的目的，其可能的机制是作用于细胞内信号传导系统，直接或间接降低细胞趋化性，抑制肺泡炎的发生，并抑制细胞因子（IL－1，TNF－α）的表达，阻止肺纤维化的发展。小剂量（0.25g/日）疗效更佳。
3)细胞因子拮抗剂：目前关于细胞因子拮抗剂干预肺纤维化主要集中在巨噬细胞所释放的细胞因子上，如TGF-β、TNF-α、PDGF、胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，但大都限于试验阶段。γ-干扰素也是一种抗肺纤维化的细胞因子，它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，可明显抑制博来霉素致肺纤维化大鼠的纤维化进展。
4)抗氧化剂：氧化－抗氧化失衡是IPF肺损伤机制之一。其中作为化痰药物而广泛使用的N－乙酰半胱氨酸（NAC）在近年来作为抗氧化剂逐渐受到人们的重视，NAC经过乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成谷胱苷肽（GSH）的前体，在体内转化成GSH，GSH是肺内主要抗氧化系统的组成部分，对肺损伤起到保护作用。一般推荐剂量为mg，3次/日口服。
5)D-青霉胺：青霉胺在博来霉素和放射诱发肺炎的动物模型中能减少胶原沉积，治疗IPF时偶有治疗反应，但缺乏控制性研究。
6)其它尚处于研究阶段的治疗药物：氨甲喋呤、chlorambucil、colchicine、松弛素（增加前胶原酶）、吡非尼酮（抗炎镇痛药）、卤夫酮（抑制胶原合成）、舒拉明（纤维化前细胞因子抑制剂）和前列腺素E（抑制胶原产生）等。
3.肺移植：是肺纤维化终末期患者治疗方法之一。近年来免疫抑制剂的研究进展和器官移植水平的提高，为肺移植创造了条件。对肺功能进行性下降的患者应尽可能进行肺移植手术。
4.其它：对存在低氧血症者应予以氧疗；并进行呼吸功能的康复训练。
五.预后
各病理分型中UIP预后最差，对激素反应较好的DIP和NSIP预后相对较好。IPF确诊后现有的治疗手段5年生存率50%，10年生存率仅为30%。IPF患者生存时间相对较长的预后指标包括：
1.年轻（年龄50岁）
2.女性
3.病史短（1年），呼吸困难症状轻，肺功能受损程度轻
4.HRCT呈磨玻璃样改变
5.BALF中淋巴细胞比例较高（20～25%）
6.在激素治疗的初始3～6个月反应良好，病情得到稳定控制
7.诊断时有“目前”吸烟史（与生存率高相关但原因不明）
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