家族性肺纤维化（familialpulmonaryfibrosis，FPF）属罕见病，是指家族中有2个或2个以上成员出现肺间质纤维化。FPF起病隐匿，其临床症状、体征与特发性肺间质纤维化（IPF）相似，其组织病理学和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）表现为普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP），故又有学者称之为家族性特发性肺纤维化（familialIdiopathicPulmonaryFibrosis，FIPF）。在临床上，IPF属最常见的特发性间质性肺炎（IIPs），FPF则十分罕见。由于临床上罕见，相关临床资料较少，各类文献报道亦较少。为提高对此病的认识，减少漏诊和误诊，现对此综述如下。一、流行病学特点年Sandoz最先报道了FPF，随后Marshall等和Lee等也报道了FPF的相关研究，从文献来看，FPF多属散发病例，目前总共报道了23个家族。全球目前仍缺乏大规模的关于FPF的流行病学研究，FPF的发病率和患病率主要依据研究人群进行估计。英国每年FPF的发病率约为1.34/万，芬兰每年FPF的发病率为5.9/万，由此估计FPF约占总IPF的0.5%-3.7%。国内主要以病例报道为主，分别于年、年以及年报道4个家族共13例肺纤维化，国内目前尚未见有关FPF发病率及患病率的研究。二、危险因素目前尚无有关FPF的确切危险因素的报道，Hodgson等指出FPF的危险因素与IPF相同。由于环家族性肺纤维化（familialpulmonaryfibrosis，FPF）属罕见病，是指家族中有2个或2个以上成员出现肺间质纤维化。FPF起病隐匿，其临床症状、体征与特发性肺间质纤维化（IPF）相似，其组织病理学和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）表现为普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP），故又有学者称之为家族性特发性肺纤维化（familialIdiopathicPulmonaryFibrosis，FIPF）。
在临床上，IPF属最常见的特发性间质性肺炎（IIPs），FPF则十分罕见。由于临床上罕见，相关临床资料较少，各类文献报道亦较少。为提高对此病的认识，减少漏诊和误诊，现对此综述如下。一、流行病学特点年Sandoz最先报道了FPF，随后Marshall等和Lee等也报道了FPF的相关研究，从文献来看，FPF多属散发病例，目前总共报道了23个家族。全球目前仍缺乏大规模的关于FPF的流行病学研究，FPF的发病率和患病率主要依据研究人群进行估计。英国每年FPF的发病率约为1.34/万，芬兰每年FPF的发病率为5.9/万，由此估计FPF约占总IPF的0.5%-3.7%。国内主要以病例报道为主，分别于年、年以及年报道4个家族共13例肺纤维化，国内目前尚未见有关FPF发病率及患病率的研究。二、危险因素目前尚无有关FPF的确切危险因素的报道，Hodgson等指出FPF的危险因素与IPF相同。由于环境暴露、微生物因素、胃食管反流等是IPF的危险因素，推测上述因素可能是FPF的危险因素，但尚需进一步研究。三、FPF的遗传机制及其相关基因根据IPF可发生于单卵双胞胎和从小在不同环境中长大的兄弟姐妹也患IPF及暴露于同一环境中的部分人更容易患IPF等，说明遗传因素在IPF的发生、发展中起着重要作用。但FPF具体的遗传机制还不清楚，多数报道都倾向于FPF是常染色体显性遗传。近年来学者们鉴定了几个与FPF有关的基因，这些基因主要是ELMOD2基因、端粒酶基因、MUC5B基因及表面活性蛋白基因。1．ELMOD2基因：
ELMOD2基因位于染色体4q31，其表达的高度保守的结构域存在于许多真核蛋白中。Hodgson等对芬兰的35个FPF家族的基因研究发现ELMOD2基因与FPF的发病密切相关。运用原位杂交技术，在健康肺组织的肺泡巨噬细胞和肺泡壁中检测到ELMOD2基因的表达，但在IPF患者肺组织中却检测不到ELMOD2基因的表达；进而运用RT-PCR的方法发现终末期IPF患者肺组织中ELMOD2mRNA的表达明显低于健康对照者，这与原位杂交的阴性结果相符。综上所述，ELMOD2基因是FPF的一个新的候选基因，但ELMOD2基因作为FPF的候选基因的具体作用机制尚不清楚，有待进一步研究。2．端粒酶基因：
端粒是真核细胞内染色体末端的DNA重复序列，其功能是维持染色体的完整性。正常情况下，随着细胞分裂次数的增加，端粒长度进行性缩短，当端粒长度缩短到某一临界值时，就激活DNA损伤反应，使细胞凋亡或分裂周期停止。而端粒酶是生殖细胞和体细胞合成的以刺激DNA合成来维持端粒长度，抑制端粒缩短的一种酶，主要由端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscnptase，TERT）、端粒酶RNA（telomeraseRNA，TR）组成，hTERT和hTR分别是编码TERT和TR的基因，端粒酶基因的突变可导致端粒酶功能改变，进而引起端粒酶与端粒之间功能失调，引发疾病的产生。Armanios等对73例FPF的先证者的外周血白细胞DNA进行检测，发现6例先证者的外周血白细胞中存在hTERT或hTR的杂合突变，其中5例先证者存在hTERT的突变，1个例先证者存在hTR的突变，并检测到短端粒。同时还检测了淋巴细胞中端粒的长度，发现先证者和携带端粒酶基因突变的无症状患者，他们的平均端粒长度比未携带基因突变的人群明显缩短，同时也说明携带端粒酶基因突变的无症状患者也有患FPF的风险。最终的结果显示端粒酶基因的突变可导致端粒缩短，可能参与FPF的发病。3．黏蛋白SB（MUC5B）基因多态性：
MUC5B通常存在于鼻和肺的气道表面的黏液中。Seibold等通过全基因组扫描以检测肺组织的黏胶形成型黏蛋白基因的遗传变异，并检测肺组织中MUC5B的表达，研究对象包括83例家族性间质性肺炎、例IPF和例对照者，发现位于11号染色体P端的MUC5B基因转录起始点上游3kb处的SNPrs的最小等位基因。
在家族性间质性肺炎、IPF和对照组中出现的频率分别为34%、38%和9%，IPF患者肺组织中MUC5B的表达明显高于对照组，最终结果表明，肺组织中MUC5B的表达失衡可能与肺纤维化的发病相关，具体机制尚不清楚，仍需进一步研究。4．肺表面活性物质相关基因：
肺泡Ⅱ型上皮细胞可分泌肺表面活性物质（PS），已知PS是由磷脂和肺表面活性物质结合蛋白（SP）组成的一种复合物。SP分为亲水性蛋白（SP-A、SP-D）和疏水性蛋白（SP-B、SP-C），主要发挥免疫防御、免疫调节以及维持PS的结构和降低肺泡表面张力的功能，对维持正常肺功能至关重要。肺表面活性物质相关基因的研究主要集中于SFTPA2及SFTPC。SP-A有2个亚型蛋白编码基因，即SFTPA1和SFTPA2。研究发现SFTPA2的突变与FPF的发生有关。Wang等对患有FPF和（或）肺腺癌的一个家族的29例家庭成员进行基因连锁作图，发现患有IPF和（或）肺腺癌的家庭成员均存在位于SFTPA2一个等位基因的密码子的碱基改变，而未患IPF或肺腺癌的家庭成员不存在SFTPA2的突变。推测SFTPA2的突变可能导致SP-A分泌不足，从而引起免疫调节紊乱，导致FPF和肺腺癌的发生。编码SP-C的基因（SFTPC）位于人类第八号染色体短臂。研究表明，SFTPC的突变与FPF的发病有关。有学者对20例FPF和20例散发型IIP患者进行sFTPC测序，发现5例FPF患者发生SFTPC的突变，而散发型IIP患者和对照组未发现此基因突变。也有研究发现散发型IPF或非特异性间质性肺炎患者无SFTPC的致病性突变，同时表明散发型IPF患者与FPF患者相比，较少发生SFTPC的突变。四、临床表现1．发病年龄：
由于与遗传发病机制密切相关，FPF的发病年龄较早，多见于20-40岁，男性多于女性，但男女发病年龄无明显差别。Chibbar等报道了同一个家族中的12例肺纤维化患者，他们发病年龄较早，其中11例患者的平均死亡年龄为37岁（25-50岁），而IPF则好发于50-70岁的老年人。但FPF和IPF通过肺活检组织病理确诊为UIP后的存活时间是无差异的。2．病程特点：
FPF通常起病隐袭，呈慢性过程。在疾病的早期患者可能没有异常的表现，但随着肺纤维化的进展，临床表现典型的FPF患者会出现呼吸困难、干咳和肺部哕音等。Chibbar等报道了一个FPF家族中的一例患者的肺部CT和肺活检病理都提示UIP，但患者多年来一直没有症状。3．症状与体征：
FPF的主要症状、体征与IPF相似，通常表现为干咳、进行性劳力性呼吸困难。Lee等研究的27例FPF患者中有85%的患者原发症状表现为劳力性呼吸困难，本病少有肺外器官受累，发热少见。多数患者双肺下部可闻及吸气相velcro哕音，部分患者可出现杵状指（趾）。早期患者多无症状，晚期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。五、影像学、肺功能及其他检查FPF与IPF的影像学表现相似。1．影像学表现：
胸部X线片：IPF患者的胸片主要表现为双肺弥漫的网格状或网格小结节浸润影，以双下肺和外周（胸膜下）明显。个别早期患者的胸片可基本正常或呈磨玻璃样改变。HRCT：IPF典型UIP型的HRCT表现为网状影，主要分布于基底部和外周，通常伴有牵拉性支气管扩张，蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键，磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。而FPF患者HRCT上的病灶除了较少见蜂窝样改变和较少分布于基底部之外，其余的表现都与散发型IPF相同。因此，当患者拟诊为FPF，但不愿意做肺活检或无法耐受肺活检时，HRCT可作为一种首选的无创性检查方法。2．肺功能检查：
典型肺功能改变为限制性通气功能障碍，表现为肺总量、肺活量、功能残气量和残气量下降。一秒用力呼气容积／用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加，弥散功能降低。3．支气管肺泡灌洗液（BALF）：
BALF病原学检查对感染性疾病的诊断有较大价值，BALF细胞分类及T淋巴细胞亚群检测对某些弥漫性肺实质疾病也有一定的诊断价值。行BALF检查的主要目的是除外慢性过敏性肺炎（当淋巴细胞明显增多，大于40%可提示这一疾病）。4．血清学检查等：
主要用于排除继发性因素所致UIP，如自身免疫性疾病肺受累等。建议进行自身抗体谱测定，以及血尿常规、肝肾功能、肌酶等测定用于判断有无多脏器受累等，均有助于鉴别诊断。六、病理学表现及诊断价值FPF的临床表现缺乏特异性，病理组织学表现是其诊断的主要依据。FPF肺活检的组织病理学结果表现为UIP。具体如下：低倍镜下表现为不均匀分布的正常肺组织、间质炎症、纤维化和蜂窝样改变，以周边胸膜下的肺实质最严重。间质炎症由肺泡间隔淋巴细胞和浆细胞浸润组成，伴有Ⅱ型肺泡细胞增生。在纤维化区域主要由致密的胶原组织构成，也散在分布有增殖的成纤维细胞。蜂窝肺部分主要由囊性纤维气腔构成，常被覆细支气管上皮，并充满黏液。在纤维化和蜂窝肺部位常可见平滑肌细胞增生。七、诊断目前国际上FPF的诊断通常依靠如下标准：1．符合IPF的诊断，其标准如下：（1）除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物性损害）；（2）HRCT表现和（或）肺活检组织病理学表现符合UIP；（3）HRCT表现为UIP型者不需要外科肺活检。2．符合家族性特点：一个家庭中有2名或2名以上的家庭成员发生IPF，则可诊断为FPF。八、治疗目前关于FPF治疗的相关文献较少，主要以病例报道为主。1．全身糖皮质激素治疗：有病例报道糖皮质激素对FPF患者无效，但尚缺乏大量可靠的临床研究。2．肺移植：目前尚无任何药物对IPF的治疗有确切疗效，肺移植是公认的治疗IPF唯一有效的手段。但还没有文献报道肺移植对FPF的具体疗效，尚需进一步研究。3．长期氧疗及康复治疗：静息状态下存在明显低氧血症的FPF患者应该实行长程氧疗。肺部康复治疗可以提高IPF患者的运动耐力并改善其生活质量，因此，建议FPF患者进行肺部康复治疗。目前FPF尚无有效的药物治疗，病死率高，但由于其临床上罕见，早期发现和干预仍较为有意义。鉴于FPF主要在20-40岁人群发病，应该加强这一年龄阶段人群FPF的筛查，提高FPF的早期诊断率。若在一个家庭中有2个或2个以上的IPF患者，无症状的家庭成员应加强监测和进行早期遗传学咨询。
来源：丁香园
添加“咳嗽美学苑”必修课nbsp宝宝腹痛哭闹不止健首次揭秘这个方法让女人远离乳腺癌
