医院
先心病内科副主任医师，硕士导师，中华医学会心血管病分会肺血管病学组委员...
近年来，随着人们对先天性心脏病（CHD）治疗和肺动脉高压（PAH）发病机制研究的深入，在原来的治疗水平上有取得了诸多进展，但也出现了不少争议，现将近年有关进展与争议论述如下。
先天性心脏病相关性肺动脉高压的发生率与预后关于先天性心脏病相关性肺动脉高压（PAH-CHD）的发生率，既往国内外均无确切数据。最近CONCOR注册研究显示，成人体-肺分流型CHD中，PAH发生率约为7.4%；既往认为，CHD外科术后PAH发生率为2%-3%，但该研究显示术后PAH发生率高达5.7%，明显较高于从前数据。此外，PAH发生率随年龄而增加，在＜30岁的CHD人群中，PAH发生率仅为2.5%，30-39岁骤然升高至9.6%，此后变化较为平缓，但60岁之后再次急剧升高，80岁以上患者PAH发生率可高达35%。
关于PAH-CHD的预后，也存在较大争议。既往研究显示，艾森曼格综合征患者3年生存率约77%，特发性PAH患者3年存活率仅48%，前者明显优于后者。然而，REVEAL注册研究却发现二者差异并不明显。该研究显示，自注册登记计算，艾森曼格综合征4年存活率为76%，但特发性/遗传性PAH患者4年存活率也高达74%，二者之间并无明显区别；自确诊之日开始计算，艾森曼格综合征7年存活率为64%，虽然高于特发性/遗传性PAH的55%，但差异同样并不明显（P=0.25）。这似乎与临床观察和理论不符。理论上，缺损的缓冲作用可延缓艾森曼格综合征患者PAP的持续上升并有利于防止右心功能恶化，临床也经常可以见到，艾森曼格综合征患者虽然紫绀明显，但运动耐力并不明显受限，右心衰竭症状也不显著，因此，上述调查结果的差异性可能与调查人群存在差别有关。
分流水平对先天性心脏病相关性肺动脉高压预后的影响不同分流对平，对肺血管影响不同，PAH发生率也不同。既往研究显示，三尖瓣前分流，也即心房水平分流患者，PAH发生率较低，发生率仅10%，发病年龄也偏晚，通常只有成人方出现严重PAH，而三尖瓣后分流，包括心室水平和大动脉水平分流，PAH发生率明显增高，中大型室间隔缺损和动脉导管未闭患者艾森曼格综合征发生率可达50%-70%，发病年龄也明显提前，儿童期即可出现严重PAH。最近研究显示，分流水平对PAH患者预后也存在明显影响。虽然三尖瓣前分流患者PAH发生率低于三尖瓣后分流且发病时间较晚，但三尖瓣前分流所致PAH相对于三尖瓣后分流预后更差，这可能与三尖瓣前分流型CHD患者PAH发生机制更为复杂有关。该研究甚至提出，采用解剖-病理生理学分类，将PAH-CHD分为三尖瓣前缺损、三尖瓣后缺损和复杂缺损三类，比既往的临床分类更有利于判断患者预后，更有临床意义。
先天性心脏病相关性肺动脉高压的预后判断正确判断PAH患者预后有助于制定治疗方案，延缓病情进展。目前发现许多有助于判断PAH-CHD预后的指标和生物标记物，临床症状方面可采用心功能分级、6分钟步行距离和右心衰竭级别予以判断，影像学方面包括三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）和下腔静脉宽度，血流动力学方面有右心房压力、混合静脉血氧饱和度和心脏指数，生物标记物有脑钠肽、N端脑钠肽前体（NT-pro-BNP）和血尿酸等。上述指标虽然可以作为独立危险因素用于判断PAH-CHD预后，但效力强弱不等。最近研究显示，将两个或多个因素结合起来综合判断可能更为准确。虽然NT-pro-BNP和TAPSE均可独立判断PAH患者预后，但将二者结合起来效力更佳。如果NT-pro-BNP＜ng/L同时TAPSE≥15mm，PAH-CHD患者6年存活率高达80%，预后最佳，而NT-pro-BNP≥ng/L同时TAPSE＜15mm预后最差，6年存活率仅17%。另一研究则发现，虽然胱抑素C升高也是PAH-CHD预后独立危险因素，但将其与NT-pro-BNP结合起来判断更有意义，认为胱抑素C＜1.1mg/L同时NT-pro-BNP＜ng/L患者预后最佳，而二者同时高于上述值提示预后极差。
先天性心脏病合并肺动脉高压关闭缺损的适应证与其它类型PAH比较，PAH-CHD的最大特点在于治疗方式与PAH性质有关。如果为动力型PAH，也即左向右分流依赖性PAH，此时关闭缺损是唯一根治方式；一旦PAH发展为阻力型PAH，肺血管已发生不可逆病变，PAH则不再依赖分流而存在，缺损反而具有缓冲阀作用，通过右向左分流防止肺动脉压力（PAP）急剧升高和右心功能急剧恶化，此时关闭缺损不仅无助于降低PAP，反而可能严重影响患者预后。因此，治疗前区分PAH-CHD性质尤为重要，然而CHD出现显著PAH后具体什么条件下能够关闭缺损、什么情况下禁忌关闭缺损一直存在争议，这也是PAH-CHD治疗难点所在，其原因在于目前尚无一种确切方法可将动力型和阻力型PAH彻底区分。年ESC成人CHD处理指南认为缺损关闭适应证与分流水平有关，分别表述如下：房间隔缺损关闭缺损适应证为肺血管阻力（PVR）＜5WU，关闭室间隔缺损适应证为肺体循环血流量比值（Qp/Qs）＞1.5，同时肺体循环血管阻力比值（Rp/Rs）＜0.7，而关闭动脉导管未闭适应证为Qp/Qs＞1.5；ESC/ERS肺高压指南则将三种分流水平一体论述，认为PVR＜2.3WU为手术适应证，而＞4.6WU是关闭缺损禁忌证，中间地带根据患者个人情况决定。然而在临床上，上述两个标准在均存在一定漏洞。以动脉导管未闭为例，我们的研究显示，在重度PAH（肺动脉平均压＞45mmHg）的患者中，即使Qp/Qs＞1.5，并且封堵术后PAP显著下降，也有约13%的患者术后存在持续性PAH。如以PVR＞4.6WU作为关闭缺损标准，对三尖瓣前缺损如房间隔缺损相对适合，而对三尖瓣后型缺损如室间隔缺损和动脉导管未闭，明显过于严格。
由于术前血流动力学指标无法区分PAH-CHD性质，近年来，人们尝试采用封堵试验将二者进一步区分。封堵试验的优势在于患者处于自然状态，血流动力学真实可靠而且可实时监测其症状和血流动力学变化，相对安全且容易实施。实施方法为采用介入方式将缺损关闭，从关闭缺损前后血流动力学变化判断缺损能否永久关闭。其缺陷在于不能单纯以关闭缺损后PAP下降作为永久关闭缺损标准，因为关闭缺损后PAP下降并不意味着患者术后不存在PAH。我们曾针对动脉导管未闭进行研究显示，封堵试验后可以采用肺动脉收缩压/主动脉收缩压比值＜0.5作为永久关闭动脉导管未闭标准。由于三尖瓣前缺损患者PAH发病机制多种多样，既有先天因素，也有分流和其它后天因素，而且存在左心室“废用”性缩小问题，因此上述标准并不适用于此类患者，也为如何判断三尖瓣前缺损能否关闭增加了难度。
随着靶向药物的问世，近年来，外科医师提出另一种治疗策略，即treat-and-repair策略。将难以判断术后PAH走向的患者先采用靶向药物治疗，观察患者的反应，然后确定下一步治疗方案。如果反应良好则关闭缺损，反应不佳说明不适于手术治疗。该策略的最大缺陷在于它并不能判断术后患者PAP能否恢复正常，也即无法判断是否会发生术后PAH。另外，无反应或反应不佳是否便意味着不宜关闭缺损也存在争议。上述方法的理论基础在于，如果患者对靶向药物反应良好，说明还有较多肺血管未发生严重病变，但该理论并未考虑PAH-CHD的血流动力学特殊性。实际上，如果患者仍处于动力型PAH阶段，给予靶向药物后，随着肺血管阻力降低，左向右分流无疑将大量增加，为防止肺灌注过多，肺血管可能反而出现反射性收缩。
艾森曼格综合征的靶向治疗进展目前临床已研发三类靶向药物用于治疗PAH，分别是前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体阻滞剂。虽然这三类药物均可用于治疗PAH-CHD，但既往真正以PAH-CHD为对象进行随机对照试验的仅有内皮素受体阻滞剂波生坦（BREATHE-5研究）。最近，有二篇报道值得 总之，作为一种发病机制与其它类型存在显著差别的PAH，PAH-CHD近年来虽然取得了长足进展，但仍有许多问题期待进一步研究和解决，相信随着研究的深入，未来PAH-CHD患者将根据个体化条件制定治疗方案，从而获得最佳治疗效果，显著改善患者预后。
推荐阅读
张曹进：成人先天性心脏病诊疗现状与发展趋势
张曹进：试封堵试验不适用于成人先天性心脏病相关性肺动脉高压
未经授权不得转载或转载请注明医学网
